С.С. Павленко
НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН, Новосибирск

В течение последних 10-15 лет результаты эпидемиологических исследований распространённости хронической боли убедительно показывают значительный рост числа больных, страдающих часто рецидивирующими и хроническими болями в нижней части спины, суставах, головными и висцеральными болями, различными болевыми синдромами скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. Подобная тенденция сохраняется, несмотря на появление всё новых лекарственных препаратов анальгезирующего действия, длительное применение которых ведёт к лекарственным осложнениям, нередко опасным не только для здоровья, но и для жизни пациентов.

Одна из главных причин неэффективности лекарственной терапии заключается в отсутствии у врачей ясного представления о патогенезе хронической боли, недостатке знаний о патофизиологических и нейрохимических механизмах её развития.

Хронической болью, согласно определению Международной Ассоциации по изучению боли (IASP), считается болевое ощущение, которое продолжается сверх нормального периода заживления. Наиболее приемлемым сроком для оценки боли, как хронической, считается её продолжительность более 3 месяцев (H.M Merskey, N. Bogduk, 1994).

Хроническая боль, независимо от первоначально вызвавшей её причины, является следствием развёртывания в периферической и центральной нервной системе, в ответ на длительную болевую стимуляцию, ряда последовательных изменений, постепенно приобретающих характер типового патологического процесса. Эти изменения состоят из следующих основных этапов (М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997; Г.Н. Крыжановский, 2002; D. Borsook, 1997):

1.Усиление потока болевой импульсации с периферии вследствие повышенного высвобождения тканевых и плазменных алгогенов (гистамин, серотонин, простациклины, лейкотриены, цитокины, брадикинин и др.) и развитие периферической сенситизации, проявляющейся первичной гиперальгезией и аллодинией (М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997).

2.Возникновение антидромной стимуляции и развитие в месте поражения нейрогенного воспаления с высвобождением нейрогенных алгогенов и нейротрофических факторов (субстанция Р, кальцитонин-ген-родственный пептид, фактор роста нерва и др.), способствующих усилению периферической сенситизации и потока болевых импульсов в центральную нервную систему.

3.Активация NMDA-рецепторов нейронов задних рогов спинного мозга, повышенное высвобождение в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов (глутамат, ионы кальция, окись азота, субстанция Р, нейрокинин-1, c-fos онкогенный протеин и др.), развитие центральной сенситизации с последующим истощением и гибелью нейронов, развитие зон вторичной гиперальгезии.

4.Ослабление и дезинтеграция естественной антиноцицептивной системы, развитие опиатной толерантности.

5.Образование в дорзальных рогах спинного мозга и других отделах центральной нервной системы агрегатов гиперактивных нейронов с ослабленным тормозным контролем - ГПУВ.

6.Формирование патологической алгической системы (ПАС), включающей различные уровни центральной нервной системы и определяющей течение и характер всех компонентов патологической боли: болевой перцепции, страдания и болевого поведения.

Исходя из патогенеза хронической (патологической) боли основные направления фармакологической терапии хронических болевых синдромов заключаются в следующем:

1.Воздействие на периферическую ноцицепцию с целью ликвидации или уменьшения периферической сенситизации.

2.Воздействие на систему NMDA-рецепторов и синаптическую передачу болевых стимулов с целью снижения центральной сенситизации.

3.Усиление влияния естественной антиноцицептивной системы на передачу болевого сигнала.

4.Воздействие на деятельность ГПУВ и ПАС с целью ослабления их активности.

Исходя из приведённой схемы, к средствам, применяемым для лечения хронической боли относят не только препараты, традиционно относимые к анальгетикам, но и, так называемые коанальгетики, т.е. лекарственные средства, обладающие анальгезирующими свойствами в особых условиях (в условиях хронической боли).

Наиболее перспективной и удобной для практического применения при лечении хронических болевых синдромов различного происхождения представляется следующая классификация болеутоляющих средств (В. Чурюканов, М. Чурюканов, 2002).

А. Вещества, преимущественно центрального действия

1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил).

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфин, бутофанол, налбуфин, пентазоцин).

2. Неопиоидные средства центрального действия с анальгетической активностью:
1. ?2-адреномиметики (клофелин)
2. Блокаторы натриевых каналов клеточных мембран (карбамазепин, дифенин)
3. Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина, норадреналина)
4. антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин, мемантин, мидантан, ламотриджин, тизанидин)
5. азота закись
6. блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, проникающие через гематоэнцефалический барьер (димедрол)
7. ГАМК-В-миметики (баклофен)
8. блокаторы кальциевых каналов (L-типа: верапамил, нимодипин; N-типа: зикотид)
9. габапентин
10. ингибиторы циклооксигеназы преимущественно в центральной нервной системе - ненаркотические анальгетики производные парааминофенола (парацетамол)
3. Анальгетики смешанного механизма действия (опиоидный и неопиоидный компоненты) - трамадол

Б. Вещества преимущественно периферического действия

Ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях, а также в ЦНС (нестероидные противовоспалительные средства).

1. Вещества неизбирательного действия (ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2) (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, анальгин, кеторолак)
2. Вещества, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 (мелоксикам)
3. Вещества, избирательно ингибирующие ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, нимесулид, этодолак).

Таким образом, фармакологические средства группы Б действуют, преимущественно, на первые два звена патогенеза хронической боли, ослабляя периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нервной системы. Препараты других групп влияют на синаптическую передачу ноцицептивных сигналов, усиливают активность антиноцицептивной системы, воздействуя не только на опиоидергический, но и другие её компоненты (адренергический, ГАМКерический, серотонинергический). Блокаторы кальциевых и натриевых каналов способствуют снижению активности генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) и ликвидации патологических алгических систем (ПАС).

Однако даже знание множества лекарственных препаратов и их целевого применения не даёт гарантии успешного лечения того или иного болевого синдрома. Наиболее часто причинами неудовлетворительной фармакологической терапии могут быть:

• назначение обезболивающих средств только по потребности, т.е. при возникновении или усилении боли,
• использование стандартных схем лечения,
• повторное назначение уже показавших свою неэффективность болеутоляющих средств,
• недооценка степени интенсивности болевого ощущения у пациента,
• неоправданное прекращение эффективного лечения из-за возникновения побочных явлений.

Поскольку основными средствами лечения хронической боли остаются неопиоидные анальгетики, то следует обратить внимание на основные принципы их применения.

1.Прежде всего, необходим тщательный сбор анамнеза и внимательный осмотр пациента с выяснением эффективности и длительности ранее принимаемых препаратов, наличия сопутствующих заболеваний и лекарственных осложнений. Необходимо определить ведущий периферический компонент боли (сухожильно-мышечный, нейрогенный и др.), выяснить присутствие психосоциальных и эмоционально-стрессовых предикторов хронизации болевого синдрома. Анализ полученных данных позволит выбрать основную, специфическую для этого пациента, лекарственную группу (НПВС, блокаторы натриевых или кальциевых каналов, ингибиторы обратного захвата моноаминов и др.) и составить схему лечения.

2.Во-вторых, следует соблюдать принцип последовательности в назначении болеутоляющих средств, что означает следующее:

• иметь в наличии несколько лекарственных средств, поддерживающих анальгезию,
• использовать адекватный период времени для оценки эффективности препарата (возможно несколько недель),
• применять комбинации препаратов,
• насколько возможно, ограничить их побочное действие.

3.В-третьих, необходимо применять лекарственные средства только как компонент комплексной терапии боли, т.е. сочетать их с физиотерапией, поведенческой терапией, блокадами и, возможно, нейрохирургическими методами.

В течение последних лет в фармакотерапии хронической боли наблюдаются следующие основные тенденции. Первая из них заключается в применении НПВС, избирательно ингибирующих ЦОГ-2 (коксибов).

Несмотря на очевидные достоинства, заключающиеся в эффективности применения большинства современных НПВС при купировании послеоперационной и скелетномышечной боли, в возможности орального пути их введения, не уступающего по результатам парентеральному, а также в том, что их предельно допустимая (токсическая) доза практически недостижима в клинических условиях (McQuay, Moore 1998), использование НПВС ограничено из-за частого возникновения широкого спектра осложнений. Большинство этих осложнений состоят в раздражающем действии препаратов на слизистую желудочно-кишечного тракта, подавлении функции тромбоцитов и риске развития кровотечений, нарушении деятельности печени и почек. Распространённость язвенных поражений желудка и кишечника среди пациентов, длительное время получающих НПВС, увеличивается, примерно, на 20% (Hawkey, 1997). По предварительным оценкам, только в США ежегодно происходит около 80000 серьёзных желудочных кровотечений и 6000 смертей в результате применения НПВС (Santucci et al., 1995).

Существуют различные варианты снижения риска побочных действий при применении неселективных НПВС. Во-первых, несмотря на то что, в общем, все НПВС более схожи, чем различны (McQuay, Moore 1998), стараться при длительном лечении избегать препаратов с высоким уровнем токсичности и риском развития осложнений (индометацин, пироксикам). Во-вторых, одновременно назначать препараты, защищающие слизистую желудка (блокаторы Н2 - рецепторов второго и третьего поколений - ранитидин, фамотидин; блокаторы Н+, К+ - АТФазы - омепразол и др.; синтетический аналог простагландинов Е1 - мизопростол). В-третьих, учитывать факторы риска развития осложнений (возраст старше 65 лет, указания в анамнезе на заболевания ж/к тракта, одновременный приём нескольких НПВС, сопутствующая терапия глюкокортикоидами, употребление алкоголя).

Однако в последние годы внимание специалистов занимают НПВС нового поколения, отличающиеся селективным действием на ЦОГ-2. Это свойство позволяет, при сохранении болеутоляющих свойств и противовоспалительного действия, избежать негативных органных поражений. Результаты нескольких исследований показали, что анальгетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 при оценке интенсивности болевого ощущения по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) эквивалентен НПВС неселективного действия (Bosch и др., 1997). Анальгетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 обусловлен и их центральным действием, поскольку этот фермент накапливается в нейронах задних рогов спинного мозга и усиливает проведение ноцицептивной информации в высшие отделы ЦНС (Zhang и др., 1997).

Из группы НПВС. преимущественно или избирательно подавляющих синтез ЦОГ-2, наиболее известны мелоксикам (7,5-15 мг/сутки), нимесулид (100-200 мг/сутки), целекоксиб (Celebrex) 100-200 мг/сутки, рофекоксиб (Vioxx) 50 мг/сутки. Однако применение указанной группы препаратов в случае хронического болевого синдрома, т.е. их длительного использования, вызывает определённые сомнения. Во-первых, клинические исследования ингибиторов ЦОГ-2 ограничены периодами от 12 (нимесулид) и 6 недель (мелоксикам) до 5 дней (рофекоксиб). Во-вторых, фармакоэкономические расчёты показывают несомненно более высокие затраты пациентов при переходе к НПВС нового поколения. Так, общие расходы на приобретение НПВС нового поколения в США могут увеличиться с 3 млрд. до 12 млрд. долларов ежегодно. Хотя, учитывая экономические и моральные потери от осложнений, связанных с приёмом неселективных НПВС, эти расходы могут оказаться несущественными. В-третьих, не совсем исследованы проблемы длительного применения ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, ишемической болезнью сердца, которые вынуждены длительное время принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. В некоторых исследованиях было показано, что у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших рофекоксиб, отмечается более высокая частота тромботических осложнений (инфаркт миокарда). У больных, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут возникать задержка жидкостей и повышение артериального давления (Е.Л. Насонов, 2002).

Выводы, сделанные Е.Г. Батановой, Т.Г. Вознесенской с соавт. (2002), о более эффективном использовании целебрекса (200 мг/сутки) при острых болевых синдромах в спине, чем при их хроническом течении, вероятно, следует отнести и к другим представителям этой фармакологической группы.

Другое перспективное направление в лечении хронической боли связано с поиском лекарственных средств, обладающих свойствами блокировать действие возбуждающих аминокислот в NMDA-рецепторах задних рогов спинного мозга. В настоящее время известны следующие препараты, обладающие подобными свойствами: кетамин (средство для наркоза), мемантин (нейропротективный препарат, улучшающий когнитивные процессы), амантадин (антипаркинсонический препарат), ламотриджин (противоэпилептическое средство), декстрометорфан (акодин) – противокашлевое средство центрального действия).

В материалах 9-го Международного конгресса по боли по клиническому применению антагонистов NMDA-рецепторов (P.K.Eide, 2000), отражены результаты клинических наблюдений, показывающие, что кетамин значительно снижает самопроизвольную жгучую боль у пациентов с различными типами хронических болевых синдромов, включая боли нейрогенного происхождения, фибромиалгию, хроническую ишемическую боль. В одном из исследований сообщается о полном отсутствии боли в течение нескольких месяцев при коротком курсе лечения амантадином (мидантаном) больного с периферической нейропатической болью. Отмечен положительный эффект лечения декстрометорфаном болей после тонзилэктомии.

Особенность использования антагонистов NMDA- рецепторов заключается в том, что в анальгетических дозах они не только снижают болевую перцепцию, но и влияют на сенсорную сферу в целом, вызывая психотомиметические побочные эффекты, хотя декстрометорфан и амантадин вызывают значительно меньше осложнений по сравнению с кетамином (сухость во рту).

Так, кетамин может вызывать зрительные расстройства (нарушения цветового восприятия, снижение остроты зрения), слуховые и когнитивные расстройства, галлюцинации, тревожность, агрессию и др. Психотомиметические побочные эффекты уменьшаются при комбинации кетамина с бензодиазепинами или другими седативными средствами. Отмечены положительные результаты использования орального приёма кетамина в сочетании с морфином у 12 больных с постгерпетической нейропатией.

К фармакологическим средствам, тормозящим высвобождение глутамата в синаптической мембране, относится и ламотриджин, новое антиэпилептическое средство, хотя не исключается и его мембраностабилизирующее действие посредством блокады натриевых каналов.

Результаты исследования показывают, что применение ламотриджина у пациентов с диабетической невропатией (в первоначальной дозе 25 мг ежедневно в течение 2 недель, затем 50 мг/сутки в последующие 2 недели и по 100, 200, 300, 400 мг/сутки в течение 1 недели) ведёт к достоверному снижению интенсивности болевого синдрома (Y.Luria et al., 2000).

Результаты исследований по использованию антагонистов NMDA-рецепторов при патологической боли достоверно показывают их тормозное влияние на развитие центральной сенситизации, что является шагом вперёд в патогенетической терапии хронической боли. В настоящее время рекомендуется использовать существующие антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, декстрометорфан, амантадин) у отдельных пациентов при условии их толерантности к возникновению психотомиметических побочных эффектов.

Широкое использование указанной группы препаратов при хронической боли нуждается в длительных клинических наблюдениях и исследованиях.

Всё чаще за рубежом встречаются исследования, изучающие применение при хронических болях незлокачественного происхождения опиоидных препаратов, т.е. лекарственных средств, эффект которых основан на взаимодействии с опиоидными рецепторами антиноцицептивной системы. Длительный опыт использования опиоидов у больных раком, а также их применение у других пациентов показывают, что возникновение толерантности, физической зависимости, развитие аддикций наблюдаются достаточно редко. Эти наблюдения заставляют критически пересмотреть роль опиоидов в терапии хронических болевых синдромов незлокачественного происхождения.

Прежде всего, это касается ситуаций, в которых опиоиды представляют собой последний резерв безуспешных попыток лечения боли как средствами фармакотерапии, так и другими методами в условиях междисциплинарного противоболевого центра. Согласно рекомендациям ВОЗ по терапии раковой боли, врач может использовать опиоиды на второй (слабые опиоиды) и третьей ступени (сильные опиоиды) лечения. К средствам 1 ступени относят кодеин, оксикодон, декстропропоксифен и, возможно, трамадол. Некоторые авторы показывают, что большинство из этих препаратов обладают низким болеутоляющим эффектом, ненамного уступающим НПВС и парацетамолу, и вызывают значительные проблемы, связанные с продуктами их метаболизма в организме (G.K. Gourlay, 1999).

Третья ступень включает морфин, метадон, фентанил (трансдермальную форму), петидин, гидроморфон, бупренорфин и группу смешанных агонистов/антагонистов (буторфенол, налбуфин, пентазоцин). Иногда в эту группу включается и оксикодон.

Многие из этих препаратов более результативны и более предпочтительны в случае перехода на терапию опиоидами.

Морфин преимущественно назначается в формах продлённого действия, 1 - 2 раза в сутки, что позволяет большинству пациентов с болями незлокачественного происхождения ограничиться дозой, не превышающей 100-200 мг/сутки. Метадон обладает более выраженной анальгетической активностью, что, возможно, объясняется его свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов (G.K. Gourlay, 1999). Использование при болях незлокачественного происхождения петидина (мепередин) должно быть очень ограничено из-за его свойства быстро вызывать лекарственную зависимость. Бупренорфин можно использовать в сублингвальных формах, однако при его приёме у амбулаторных больных отмечаются частые осложнения в виде тошноты и рвоты, лишь частично купируемые назначением налоксона. Вероятно, существуют хорошие перспективы применения у больных с хронической незлокачественной болью трансдермальной формы фентанила (Transdermal Therapeutic Systems - TTS-Fentanyl, Durogesic), чьи фармакокинетические свойства позволяют достигать как быстрой концентрации его в крови, так и длительного, в течение 12-18 часов, болеутоляющего эффекта, при низкой вероятности побочных действий препарата.

В обзоре литературы, посвящённом использованию опиоидов в лечении хронической незлокачественной боли (S.Graven, H.C.W. de Vet et al., 2000), отмечаются достаточно противоречивые результаты мета-анализа подобных исследований. Однако можно считать, что использованием опиоидной терапии приводит к положительным результатам как при ноцицептивных, так и при нейрогенных болевых синдромах. Лучшие результаты наблюдаются у пациентов с болями ноцицептивного происхождения, менее позитивные - при идиопатических болевых синдромах.

Решение врача о переходе на терапию опиоидами основывается на соотношении пользы и вреда, который может быть нанесён больному назначением этих препаратов. Руководством при выборе терапии могут быть следующие правила (Portenoy R.K., 1994; G.K. Gourlay, 1999):

1.Необходимо ясное представление о том, что в начале лечения опиоиды могут использоваться только ограниченный период времени. Обычно опиоиды назначают в случае неудачных попыток лечения другими анальгетиками.

2.Учитывать относительные противопоказания: лекарственная зависимость и аддикции в прошлом, выраженный характер патологии, отсутствие домашнего ухода и наблюдения.

3.Только один врач может нести ответственность за назначение и выписывание опиоидных средств.

4.Назначение опиоидов должно быть чётко обосновано, и требует от врача определённых гарантий перед пациентом. В некоторых случаях это требует заключения письменного соглашения, либо входить составной частью в договор с пациентом.

Пациент должен быть информирован перед началом терапии о риске развития привыкания, особенно при сочетании назначенных препаратов с седативными средствами и гипнотиками, о возможности возникновения физической зависимости и синдрома абстиненции при резкой отмене препарата, о вероятном возникновении физической зависимости у детей в случае приёма опиоидов беременными.

5.Нельзя разрешать внеочередное введение опиоидов, хотя следует предусмотреть некоторую форму "рисковой анальгезии" при неожиданных кратковременных усилениях боли.

6.После выбора препарата установленная доза должна назначаться регулярно, круглосуточно. Подбор дозы происходит в течение первых нескольких недель и, хотя улучшение функций должно быть очевидным, стойким и продолжительным, необходимо согласиться, что даже частичная анальгезия представляет собой цель проводимой терапии.

7.Неудача в достижении хотя бы частичной анальгезии относительно небольшими дозами препарата у нетолерантных пациентов подвергает сомнению целесообразность использования опиоидов у данного больного.

8.Любое продление терапии сверх первоначально обозначенного периода времени возможно только при убедительном обосновании и согласовании с пациентом.

9.Необходимо совмещать результаты полученной анальгезии с восстановлением у пациента социальных и физических функций; опиоидная терапия должна обязательно сочетаться с другими обезболивающими и реабилитационными методами лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Батанова Е.Г., Вознесенская Т.Г., Посохов С.И., Вейн А.М. Целебрекс в лечении острой и хронической боли в спине (клинико-психологическое исследование) //Лечение нервных болезней.-т.3, №1 (6).-2002.-с.33-36.
2. Крыжановский Г.Н. Патологическая боль. Центральные и патофизиологические механизмы // Полисистемные неспецифические синдромы в клиническом полиморфизме заболеваний нервной системы и их коррекция.-Материалы международной научно-практической конференции, посвящённой 75-летию кафедры неврологии Новокузнецкого ГИДУВа.- Новокузнецк.-2002.- с.36-37.
3. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов //Materia Medica.-1997.- 3 (15).-С.5-21.
4. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации //Русский медицинский журнал, т.10, 6.- 2002.-с.294-302.
5. Чурюканов В., Чурюканов М. Фармакология болеутоляющих средств // Врач.- №4.- 2002.- с.29-33.
6. Borsook D (Ed). Molecular Neurobiology of Pain. IASP Press, Seattle, 1997.
7. Bosch HC, Sigmund R. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral meloxicam in patients with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral piroxicam // Curr Med Res Opin 14(1). - 1997.- р. 29–38.
8. Eide P.K. Clinical Trials of NMDA-Receptor Antagonists as Analgesics. //Proceedings of the 9^th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V.16.-IASP Press.-2000.-p.817-832.
9. Gourlay G.K. Clinical Pharmacology of the Treatment of Chronic Non-Cancer pain // IASP Refresher Courses on Pain Management.-IASP Press.-1999.-p.433-442.
10. Graven S., de Vet H.C.W., von Kleef M., Weber W.E.J. Opioids in Chronic Nonmalignant pain: A Criteria-Based Review of the Literature// Proceedings of the 9^th World Congress on Pain. -V.16.- IASP Press.-2000.-p.965-972.
11. Hawkey CJ. The gastroenterologist’s caseload: contribution of the rheumatologist //Semin Arthritis Rheum.- 26(6 Suppl 1.- 1997. – р.11–15.
12. Luria Y., Brecker C., Daoud D., Ishay A., Eisenberg E. Lamotridgine in the Treatment of Painful Diabetic Neuropathy: A Randomized, Placebo-Controlled Study. //Proceedings of the 9^th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V.16.-IASP Press.-2000.-p.857-862.
13. McQuay H, Moore RA. An Evidence-Based Resource for Pain Relief. Oxford, UK: Oxford University Medical Publication, 1998.
14. Merskey, H., Bogduk,N. (Eds), Classification of Chronic Pain, 2^nd edn., IASP.- 1994.
15. Portenoy R.K. Opioid Therapy for Chronic Nonmalignant Pain: Current Status // Progress in Pain Research and management.- V.1, edited by H.L. Fields, J.C. Liebeskind.- IASP Press, Seattle, 1994. – p.247-287.
16. Santucci L, Fiorucci S. Severe gastric mucosal damage induced by NSAIDs in healthy subjects is associated with Helicobacter pylori infection and high levels of serum pepsinogens //Dig Dis Sci.- 40.- 1995. –р.2074–2080.
17. Zhang Y, Shaffer A, et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 rapidly reverses inflammatory hyperalgesia and prostaglandin E2 production // J. Pharmacol. Exper. Ther.- 283.- 1997.- р.1069–1075.

Курс образовательных статей по проблемам диагностики и лечения хронической боли