Авторы: Флор Герта; Ногучи Коичи; Триде Рольф-Детлеф; Терк Деннис.

Аннотация

За десятилетия, прошедшие с момента основания Международной ассоциации по изучению боли, были достигнуты значительные успехи в научных концепциях (таких как биопсихосоциальная модель и хроническая первичная боль как самостоятельное заболевание), а также в новых технологиях и подходах (от молекулярной биологии до визуализации мозга), которые вдохновили на инновации в исследованиях боли. Они определили прогресс в лечении боли и просвещении о боли медицинских работников, широкой общественности и административных учреждений.

1. Введение

В этой статье мы сосредоточимся на концептуальных достижениях и новых технологиях, появившихся с момента основания Международной ассоциации по изучению боли (IASP), и обсудим, как они сформировали наше понимание боли с точки зрения исследований, управления и образования. IASP внес свой вклад в эти достижения, предоставив платформы, такие как журналы, конгрессы и руководства, которые служили образовательными подходами, с помощью которых достижения были доведены до сведения его членов и других ученых и клиницистов. В этом выпуске эта важная роль IASP в обучении боли описана в статье Николаса и др., а основные результаты фундаментальных, клинических и психологических исследований были обобщены Басбаумом и др.

2. Концептуальные достижения

Биомедицинская модель рассматривает боль в первую очередь как симптом, вторичный по отношению к заболеваниям или повреждениям тканей, лечение которых должно быть направлено на устранение боли. Психосоциальные факторы рассматриваются как модификаторы переживания боли, а не как равноправные вкладчики. Несколько разработок способствовали переосмыслению концепции, а именно, формулировка теории управления вратами боли, в которой описывалось, как ноцицептивный сигнал с периферии модулируется в центральной нервной системе (ЦНС), и концепция, в которой подчеркивались мотивационные, эмоциональные и когнитивные аспекты боли. Нейропластические изменения, связанные с травмой, а также стимуляцией и отражающиеся в процессах периферической или центральной сенсибилизации, были определены как основные факторы развития боли и открыли дверь для новых вмешательств, ориентированных на мозг. В этом контексте описание динамического болевого коннектома в рамках нейровизуализации сенсорных сетей, сетей внимания, значимости и сетей по умолчанию, работающих в различных динамических временных масштабах, дало важное новое понимание механизмов боли в мозге. Также были достигнуты успехи в понимании болевых сенсомоторных взаимодействий и адаптации. Кроме того, распространение принципов операнта, респондента и когнитивно-поведенческих принципов на понимание боли20,64,69 показало, что обучение страху и вознаграждению, а также когнитивные оценки определяют боль независимо от причин. В этих формулировках признается, что боль и инвалидность включают многомерные динамические взаимодействия между физиологическими, психологическими и социальными факторами, которые взаимно влияют друг на друга, как показано на примере биопсихосоциальной модели.

Теория контроля боли "Ворота" объяснила феномен подавления боли прикосновением и предсказала эффективность методов нейромодуляции. Другой феномен, боль, подавляющая боль, получил свое нейрофизиологическое обоснование благодаря концепции диффузного вредного ингибирующего контроля (DNIC). Концепция DNIC ставит ствол головного мозга и спинной мозг в центр внимания как части ЦНС, которые задают чувствительность к ноцицептивной передаче сигналов в мозг. Эти нисходящие регуляторы и внутриспинальные механизмы могут быть тормозящими или стимулирующими.

Эта двойственность также присутствует при периферическом кодировании фактического или потенциального повреждения тканей ноцицептивными нервными окончаниями, которые подвержены сенсибилизации и утомлению. Следовательно, усиление ноцицептивной системы можно контролировать на всех уровнях нейроаксиса, обычно для поддержания гомеостаза, но со многими потенциальными сбоями. Обусловленная модуляция боли (CPM) связана с DNIC; однако CPM - это термин, используемый для эффекта, наблюдаемого у людей, который может иметь некоторые общие с DNIC механизмы, лежащие в основе, но также может быть подвержен влиянию других факторов, присущих тестам у бодрствующих людей (например, отвлечение внимания).

3. Достижения в базовых подходах к нейронауке

Фундаментальные исследования боли позволили внедрить передовые методы в неврологию, физиологию, фармакологию и молекулярную биологию. Эти методы обеспечили более глубокое понимание клеточных и молекулярных механизмов восприятия боли и нейронных схем обработки и модуляции боли. Механизм хронической боли может быть частично объяснен процессом нейронной сенсибилизации ноцицептивных путей, которые подвержены генетическим, эпигенетическим влияниям и влияниям окружающей среды. В дополнение к методам внеклеточного электрофизиологического анализа, записи с помощью пластыря-зажима облегчили изучение электрической активности нейронов в режиме реального времени и расширили понимание того, как изменения мембранного потенциала и синаптической передачи способствуют обработке боли. Они включают подробный анализ рецепторов и каналов, участвующих в основных механизмах боли, таких как транзиторный рецепторный потенциал, 9 пьезо-, 10 и чувствительные к кислоте ионные каналы71 в первичных афферентах, а также глутаматные, гамма-аминомасляные кислоты и опиоидные рецепторы в ЦНС.

Иммуногистохимия стала важнейшим инструментом для изучения локализации специфических белков в ноцицептивных путях, включая различные области мозга, участвующие в модуляции боли. В дополнение к анализу статических распределений, очень быстрые изменения после стимуляции (например, в течение нескольких минут) могут быть зафиксированы немедленной экспрессией раннего гена c-Fos24 и фосфорилированных внеклеточных киназ, регулирующих сигнал (ERK). Эти методы широко использовались в качестве инструментов для динамического анализа активности нейронных реакций и цепей, связанных с болью. Однако результаты иммуногистохимии могут быть нестабильными из-за неопределенностей, включая специфичность антител, условия фиксации и реакции. Поэтому интерпретация результатов должна производиться осторожно.

С развитием молекулярной биологии измерения мРНК многих нейроактивных веществ, рецепторов и ионных каналов стали неотъемлемой частью исследований боли, отчасти потому, что экспрессия мРНК имеет большое значение для пластичности нервной активности. Обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция - это простая в использовании методология количественного определения мРНК из данной ткани и методы гибридизации in situ для визуализации экспрессии мРНК на срезах ткани. Эти методы впервые были использованы на нервной ткани в конце 1980-х,68 а новые методы гибридизации in situ, не связанные с RI, такие как недавно разработанный “RNA scope”, обладают повышенной чувствительностью и их проще использовать в ситуациях, когда соответствующие антитела недоступны и иммуногистохимия затруднена.

Новейшие методы молекулярной биологии, такие как редактирование генома CRISPR-Cas9, тканеспецифичный нокдаун генов и Cre мышей, перенос генов на основе вирусов и методы регуляции генов (например, оптогенетика), позволили манипулировать активностью конкретных генов в конкретных нейронах или цепях. По мере прояснения более подробных локальных механизмов модуляции боли в конкретных нейронных цепях нам нужно будет рассмотреть их значение и роли в общей системе управления болью.

4. Трансляция нейрофизиологических и нейроанатомических концепций

Концепции периферической и центральной сенсибилизации определяются улучшением соотношения ввода-вывода задействованных нейронов. Терминология IASP предлагает рациональный подход для перевода этих нейрофизиологических концепций в клинику: гипералгезия и аллодиния являются потенциальными последствиями сенсибилизации и, следовательно, являются ее косвенными признаками.

Концепция невропатической боли была пересмотрена в соответствии с четко определенными принципами неврологической диагностики, включая наборы механизмов, которые могут привести от повреждения нервной системы к положительному сенсорному знаку боли. Эта переосмысление значительно продвинуло область хронической боли и исследования трансляционной боли, и это привело к проведению собственной серии международных конференций по невропатической боли, проводимых IASP. Уточненное определение также привлекло внимание к нейроанатомии в клинической практике. В соответствии с диагностическим вопросом “где находится поражение или болезнь соматосенсорной системы”, во-первых, пространственная протяженность воспринимаемой продолжающейся боли должна быть нейроанатомически достоверной (т. е. соответствовать распределению рецептивных полей предполагаемого участка поражения). Подтверждающие данные представлены сенсорными признаками (потерями и приобретениями) примерно в одном и том же регионе благодаря использованию рисунков боли пациента и картографирования сенсорных изменений врачами.

5. Биопсихосоциальная оценка

Непосредственное отношение к биопсихосоциальной модели имеют выводы о том, что боль влияет на все сферы функционирования, включая эмоциональное, социальное и физическое функционирование, и развивается с течением времени. Следовательно, уместен лонгитюдный подход к лечению боли. Использование комплексной оценки способствовало лучшему пониманию гетерогенности индивидуумов и различий в ответах на лечение.

Прямого метода объективной количественной оценки тяжести боли не существует; ее можно оценить только косвенно, основываясь на открытом общении, как вербальном, так и невербальном (т.е. “поведении при боли”). Оценка многих факторов, вызывающих боль у людей, зависит от самоотчетов. Самоотчеты имеют ограничения, связанные с ретроспективным воспоминанием. Ежедневные дневники (для уменьшения предвзятости при воспоминании) имеют ограничения, поскольку пациенты могут не заполнять их в установленные промежутки времени. Совсем недавно были внедрены подходы “реального времени”.38 Электронные устройства могут запрашивать у пациентов оценки и “отмечать время”, облегчая сбор данных в режиме реального времени, а также позволяют напрямую оценивать физическую активность и сон (актиграфия).Подходов к оценке расширились за счет включения психосоциальных особенностей, физического и эмоционального функционирования, а также контекстуальных факторов.

Вербальные или поведенческие реакции пациентов на стандартные провокации, например, CPM и количественное сенсорное тестирование, которые включают введение точно откалиброванных соматосенсорных стимулов, являются подходами, дополняющими традиционные шкалы самоотчета. Инициативы разработали наборы основных результатов (минимальные данные), которые могут быть включены во все исследования для облегчения сравнения результатов между исследованиями и для использования в метаанализах.

6. Новые подходы к биопсихосоциальному лечению

Персонализированный подход к лечению был основан на выводах о роли генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды в развитии острых и хронических болевых состояний. Двумя большими загадками и источниками значительного разочарования в клинических испытаниях и клинической практике являются неадекватность методов лечения67 и то, что пациенты с одинаковым состоянием часто совершенно по-разному реагируют на боль и идентичные методы лечения. В персонализированном подходе к лечению особое внимание уделяется оптимальному подбору пациентов и методов лечения.

Растущее количество доказательств того, что хроническая боль сопровождается многими структурными и функциональными изменениями мозга, привело к разработке нейромодуляционных вмешательств, нацеленных на пластичность мозга и конкретных областей спинного и головного мозга или на связь между областями мозга (например, транскраниальная магнитная стимуляция, нейрофидбэк). Приложения виртуальной и дополненной реальности могут повысить эффективность лечения за счет улучшения погружения в условия, снижающие боль, или за счет предоставления виртуальных конечностей и аватаров для изменения восприятия тела.

7. Достижения в методах клинических исследований и отчетности

Клиническая наука разработала строгие методы проведения исследований, подтверждения результатов и отчетности о них. Кокрейновская инициатива предоставила стандартные процедуры объединения данных различных исследований и обобщила фактические данные для обезболивающих вмешательств. Было разработано 23 руководства по публикации клинических исследований и проведению метаанализов (PRISMA и CONSORT guidelines). Тенденция к публикации исследований с положительными результатами решается путем требования предварительной регистрации клинических исследований в государственных реестрах (ClinicalTrials.gov, Eudra-CT). Исследования эффективности (прагматические), направленные на вопрос “работает ли это”, могут дополнить исследования клинической эффективности, нацеленные на вопрос “может ли это сработать”. Участие пациентов в исследованиях наряду с проведением практических испытаний, как мы надеемся, уменьшит проблему сопоставимости образцов, включенных в исследования эффективности, и пациентов, получающих лечение в клинической практике.

8. Последствия для обучения боли

Эти новые концептуальные и методологические разработки, описанные выше, нашли свое применение в обучении пациентов, а биопсихосоциальная модель и результаты, связанные с нейропластичностью, снизили стигматизацию пациентов в отсутствие структурных результатов и проложили путь к более активной роли пациента в лечении. Эти достижения также подчеркнули междисциплинарный подход к обучению боли. Кроме того, такие инструменты, как компьютерные технологии и технологии мобильных телефонов, виртуальная реальность, интернет-ресурсы и передача знаний через Интернет, улучшили обучение клиницистов, ученых и пациентов боли. Все чаще учебные программы по обучению pain оцениваются с целью оптимизации трансляции знаний.

9. Выводы

Исследования боли, образование и управление ею значительно эволюционировали за последние 50 лет, основываясь на изменениях в том, как концептуализируется боль, и технических достижениях в фундаментальных исследованиях, оценке и лечении. Пластичность обработки ноцицептивных сигналов в нервной системе и биопсихосоциальная модель боли привели к появлению новых подходов к оценке и лечению, которые допускают основанный на механизме и индивидуализированный подход и повышенное вовлечение пациента.

Список литературы

[1]. Ашар Ю.К., Гордон А., Шубинер Х., Uipi С., Найт К., Андерсон З., Карлайл Дж., Полиски Л., Гейтер С., Флуд Т.Ф., Крейгел П.А., Димиджян С., Ламли М.А., Вейджер Т.Д. Эффект терапии по переработке боли в сравнении с плацебо и обычным уходом за пациентами с хронической болью в спине: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Psychiatry 2022;79:13-23. Цитируется здесь | Посмотреть полный текст | PubMed | Перекрестная ссылка | Google Scholar [2]. Аттал Н. Фармакологические методы лечения невропатической боли: последние рекомендации. Rev Neurol 2019;175:46-50.

Журнал PAIN Reports