Нейроэндокринноиммунные механизмы болевых синдромов

Главная

SAPF

Центры

Организации

Материалы

Болевые синдромы

Лечение

Информация

Гостевая книга

Обратная связь


Теплообменники к газовым, купить запчасти для колонок.

А.М. Василенко

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет.

SUMMARY

The review of recent clinical data about a role of neuroendocrinoimmune mechanisms (NEIM) in a pathogeneses of a headache, dysfunction of a temporal-mandibular joint, autoimmune arthralgias, some other pain syndromes, stress, neurosis and depression is submitted. NEIM form the peripheral monitoring system of a pain. The basic components of a nociceptive part of this system are substance P, calcitonin-gene-related peptide, interleukin-1, tumor necrosis factor alfa and nerve growth factor. The antinociceptive part is presented by corticotropin-realising hormon and opioid peptides secreted by peripheral macrophages and lymphocytes and by opioid receptors of peripheral nociceptive fibers. NEIM form "regulatory continuum of a pain", participating in all pathogenetic stages of pain syndromes from peripheral sensitization up to emotional and behavioral manifestations.

Представлен обзор современных клинических данных о роли нейроэндокринноиммунных механизмов (НЭИМ) в патогенезе головной боли, дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, артралгий аутоиммунного происхождения, некоторых других болевых синдромах, стресса, невроза и депрессии. НЭИМ формируют периферическую систему контроля боли. Основными компонентами ноцицептивной части этой системы являются вещество Р, кальцитонин-ген-родственный пептид, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей a и фактор роста нервов.. Антиноцицептивная часть представлена выделяемыми периферическими макрофагами и лимфоцитами кортикотропин-рилизинг гормоном, опиоидными пептидами и опиоидными рецепторами периферических безмиелиновых С-волокон. НЭИМ образуют “регуляторный континуум боли”, участвуя во всех патогенетических этапах формирования болевых синдромов от периферической сенситизации до эмоциональных и поведенческих проявлений.

Тесное сопряжение нейроэндокринных и иммунологических механизмов доказано многочисленными экспериментальными данными (Захарова, Василенко, 1984; Захарова, Петров, 1990; Blalock, 1992; Корнева, 1993; Wilder, 1995; Madden, Felten, 1995; Абрамов, Абрамова, 1996). Показано наличие достоверной корреляционной связи между порогом боли (ПБ) и иммунным ответом (Василенко и др., 1995). Нейроиммуные механизмы играют значимую роль в формировании генераторов патологически усиленного возбуждения и формировании патологической алгической системы (Крыжановский и др., 1997). Выявлены общие для нервных и иммунокомпетентных клеток молекулярные рецепторы, через которые осуществляется сочетанная регуляция систем контроля боли и иммунных реакций (Weihe et al.,1991). Имеющиеся предпосылки дают основание полагать, что нарушения нейроэндокринноиммунных взаимоотношений являются типовыми механизмами патогенеза любых болевых синдромов (БС). Целью настоящего обзора является обобщение и анализ результатов в основном клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу.

Головная боль (ГБ) - самый распространенный БС, сопутствующий множеству разнообразных заболеваний. Некоторые формы ГБ представляют собой самостоятельные нозологические формы (Иерусалимский, 1995; Колосова, Осипова, 1996). Реакции клеточного и гуморального иммунитета могут играть значимую роль в патогенезе и клинических проявлениях различных форм ГБ. Например, ГБ при инсульте мозга чаще развивается у пациентов, в сыворотке крови которых обнаруживаются антикардиолипиновые антитела. Предполагается, что они могут вызывать повреждение эндотелия мозговых сосудов с последующим выделением алгогенных пептидов, участвующих в провокации ГБ. Антитела повышают агрегационную способность тромбоцитов, что приводит к увеличению выброса ими вазоактивных веществ, вызывающих ГБ. Возможно также, что антитела вызывают ГБ посредством активации системы комплемента с последующей комплемент-опосредованной воспалительной реакцией (Gilkey et al., 1992). Эти предположения, основанные на кросскорреляционном анализе симптоматики инсульта и серологически выявляемых уровнях антител, могут быть справедливы не только в отношении кардиолипиновых, но других циркулирующих антител, например, связанных с наличием инфекции.

При лихорадке, вызванной немозговыми аденовирусными инфекциями, ГБ регистрируется в 70 - 100% наблюдений. Механизмы развития ГБ при немозговых инфекциях, обусловленные определенными характеристиками микробов и не связанные с лихорадкой, предложено называть прямыми. Патогенезы с участием лихорадочных реакций составляют группу непрямых механизмов ГБ. К непрямым механизмам относят участие пирогенных эффектов воспалительных медиаторов и токсинов. Комплексы антиген-антитело, компоненты комплемента, лимфокины - наиболее распространенные эндогенные пирогенные факторы. Они служат также рилизинговыми факторами, высвобождающими дополнительные пирогенные медиаторы стимулированными лейкоцитами. Хорошо известно пирогенное действие интерлейкина (ИЛ)-1, интерферона альфа (ИФ-a ), фактора некроза опухоли (ФНО). Внутривенное введение ИЛ-1 или ИФ-a вызывает ГБ. ИЛ-1 активирует серотонинэргические ядра ствола мозга, ответственные одновременно за нарушения сна и возникновение ГБ. ИЛ-1 через простагландин (ПГ) Е-1 вызывает выделение аминокислот из мышечных волокон, что приводит к развитию миалгии, которая может являться одним из важных патогенетических механизмов ГБ напряжения. Пирогены вызывают также повышение метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего в тканях повышается концентрация ПГ, простациклина и тромбоксана. ПГE-2 вызывает лихорадку при его непосредственном действии на гипоталамус и характеризуется вазоактивными свойствами, обеспечивающими его участие в сосудистом компоненте ГБ (De Marinis, Welch, 1992; Dray, 1995).

Некоторые инфекционные агенты характеризуются повышенной тропностью к нервной ткани и могут внедряться в нейроны различных структур мозга, где их токсины непосредственно действуют на цефалгические механизмы. Кроме того, инфицированные глиальные клетки и мозговые макрофаги обеспечивают включение вышеописанных механизмов ГБ, реализующихся через ИЛ-1, ИФ-a и ПГ. ИЛ, выделяемые инфицированными клетками повышают содержание в мозгу норадреналина, дофамина, серотонина и их метаболитов. Действие этих медиаторов в патогенезе ГБ хорошо известно (Вейн, Авруцкий, 1997). Эксперименты с использованием индометацина и дексаметазона показали, что усиление моноаминовой медиации в гипоталамусе под влиянием ИЛ-1b может осуществляться независимо от ПГ и кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) (Shintani et al.,1993).

Нарушения обмена моноаминов и серотонина могут быть патогенетическим фактором развития иммунологических нарушений при БС. Согласно данным Девойно (1993) серотониэргическая и дофаминэргическая системы обеспечивают соответственно тормозный и стимулирующий контроль иммунных реакций. У больных с ГБ напряжения обнаруживаются сниженные концентрации адреналина, норадреналина и дофамина в плазме крови, а также более высокое содержание серотонина в тромбоцитах по сравнению с людьми, не страдающими ГБ. При этом установлена положительная корреляция между уровнем дофамина и длительностью ГБ и отрицательная корреляция между уровнем адреналина и тяжестью БС. Ожидаемой корреляции между выраженностью депрессии и уровнем моноаминов обнаружить не удалось (Castillo et al., 1994). Изменения обмена серотонина отчасти зависят от клинической формы ГБ. Так, при мигрени с аурой и при ГБ напряжения средние значения содержания серотонина и 5-окси-индол-уксусной кислоты в плазме и тромбоцитах оказались существенно повышенными, тогда как при мигрени без ауры - не отличались от контрольных значений. Максимальное содержание серотонина у женщин, страдающих ГБ напряжения, приходится на фолликулярную фазу менструального цикла, а у пациенток, страдающих мигренью - на овуляторную фазу (D' Andrea et al., 1995). Во время приступа мигрени происходит первоначальное увеличение содержания серотонина в плазме крови, а затем его концентрация снижается (Павленко, 1997).

Повышение уровня серотонина в периферической крови при некоторых формах ГБ сопровождается нарушениями его связывания лимфоцитами и моноцитами. Связывание серотонина с указанными клетками, приводящее к снижению их функциональной активности, повышается параллельно с увеличением количества приступов мигрени. Иные данные были получены при обследовании пациентов, страдающих ГБ напряжения. Во время приступов ГБ лимфоциты и моноциты утрачивали способность к высокоаффинному связыванию серотонина. Общее количество серотониновых рецепторов при хронической ГБ напряжения существенно увеличивается, а при эпизодических ГБ - не изменяется (Giacovazzo et al., 1990). В некоторых исследованиях не удалось обнаружить статистически значимых изменений уровня серотонина в периферической крови у людей, страдающих мигренью и ГБ напряжения (Battistella et al., 1996).

Содержание b -эндорфина в мононуклеарных клетках периферической крови при различных формах ГБ изменяется не одинаково. У больных мигренью с аурой и без ауры его содержание было значительно меньше, чем в контроле, а при ГБ напряжения от него не отличалось (Leone et al., 1992). При обследовании больных юношеского возраста было выявлено значительное снижение концентрации b -эндорфина в плазме и моноцитах, как при мигрени, так и при ГБ напряжения. После 3-месячного лечения L-гидрокситриптофаном по 5 мг/кг в сутки, приводящего к выраженному улучшению клинического состояния пациентов, уровни плазменного серотонина и b -эндорфина, как и содержание b -эндорфина в моноцитах имели тенденцию к повышению. Предполагают, что при юношеских ГБ эндогенная опиоидная система страдает значительно сильнее, чем при ГБ у взрослых (Battistella et al., 1996).

Наличие и концентрации иммуномедиаторов в определенной степени зависят от клинической формы ГБ. Так, наличие ФНОa выявлялось в крови у 68% пациентов, страдающих мигренью, и не обнаруживалось у пациентов с ГБ напряжения. У 73% больных с наличием в крови антител к ФНОa выявлен также и липополисахарид (ЛПС). При отсутствии ФНОa у пациентов из группы ГБ напряжения, ЛПС обнаруживался лишь у 27%. Выявлена отрицательная корреляция между концентрациями в крови ФНОa и АКТГ или b -эндорфина (Covelli et al., 1991).

Вопрос о специфичности нарушений клеточного иммунитета при разных видах БС остается открытым. При сопоставлении иммунологических показателей у пациентов, страдающих кластерной ГБ и болями в спине, выявлены однонаправленные и одинаково выраженные отклонения по количеству естественных клеток-киллеров (ЕКК), общей популяции Т-лимфоцитов и Т-клеток помощников. Характерным только для ГБ оказался повышенный уровень моноцитов в периферической крови в период ремиссии (Bussone et al., 1992).

Анализ результатов исследований экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, активности ЕКК, обмена серотонина, роли ИЛ-1 и других провоспалительных иммуномедиаторов позволяет рассматривать нарушения нейроиммунных механизмов как основной патогенетический механизм кластерной ГБ (Martelletti; Giacovazzo, 1996).

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС). При болях в области ВНЧС в его синовиальной жидкости закономерно обнаруживаются ИЛ, ИФg и ФНОa . Чаще всего (в 29% наблюдений) определяются ИЛ-1b и ИФg . ИЛ-6 и ИЛ-8 - в 21% и 19,3% соответственно, а ФНОa - только в 8,1% обследованных пораженных ВНЧС. Ни один из этих цитокинов не обнаруживается в здоровых суставах (Takahashi еt аl.,1998). Кроме ИЛ и ФНОa выявляются также нейропептид У и серотонин. Дисфункция ВНЧС сопровождается снижением ПБ и болью, как в состоянии покоя, так и при движениях в суставе. Если содержание нейропептида У коррелирует с выраженностью боли в покое, а содержание серотонина - с уровнем боли при движениях челюсти, то содержание ИЛ-1b - с обеими этими характеристиками боли, а, кроме того, и с ПБ. Повышенный уровень ИЛ-1b отчетливо ассоциируется с клиническими (неполный прикус) и рентгенографическими показателями деструкции ВНЧС (Kopp, 1998). Достоверная корреляция между повышением болевой чувствительности и интенсивностью БС с одной стороны и содержанием ИЛ-1b в синовиальной жидкости ВНЧС при его дисфункции - с другой, подтверждается и другими исследованиями (Alstergren et al., 1998).

Содержание вещества Р (в-ва Р) в синовиальной жидкости ВНЧС коррелирует с внутрисуставной температурой, ПБ (тензоалгометрия) и выраженностью боли, оцениваемой по визуально-аналоговой шкале. Терапевтический эффект внутрисуставного введения глюкокортикоидов (ГК) сопровождается снижением концентрации в-ва Р в синовиальной жидкости (Appelgren, 1998). Содержание в-ва Р в периферической крови у людей с высоким уровнем тревоги повышено. Тревожность и содержание в-ва Р коррелируют с изменением процентного содержания Т-лимфоцитов супрессоров (Fehder еt аl.,1997). Психонейроиммунные симптомы могут использоваться для дифференциальной диагностики дисфункций ВНЧС (Auvenshine, 1997).

В экспериментальной модели артрита ВНЧС и невралгии тройничного нерва на крысах показано (Appelgren, 1997), что наряду с повышением содержания в-ва Р и нейропептида У в тканях воспаленных ВНЧС и в тригеминальных ганглиях происходит также значимое увеличение концентрации кальцтонин-ген-родственного пептида (КГРП). КГРП - один из основных медиаторов ноцицептивных реакций, участвует в различных патологических процессах зубочелюстной системы. Так, при экспериментальном периапикальном повреждении (экспозиции пульпы) у крыс количество КГРП - иммунореактивных волокон возрастает с 7 по 28 день после повреждения, а затем начинает снижаться. На 7 день количество макрофагов резко возрастает, а в последующие дни постепенно снижается. Начало репарационного процесса совпадает по времени с пиком увеличения плотности КГРП - иммунореактивных нервных волокон. Предполагается, что взаимодействие КГРП с макрофагами играет определенную роль в процессе восстановления зубной ткани при периапикальных повреждениях (Toriya et al,1997).

У пациентов с дисфункцией ВНЧС прием 1,2 г аспирина приводит к резкому повышению концентрации 2,3-дигидроксибензойной кислоты в сыворотке, что свидетельствует о повышенном уровне свободных радикалов в организме. При дисфункции ВНЧС в его синовиальной жидкости обнаруживается повышенный уровень тиобарбитуровой кислоты, также являющейся продуктом активности свободных радикалов. Предполагают, что повышение уровня свободнорадикального окисления при дисфункции ВНЧС связано с цитокинами воспаления, прежде всего ИЛ-1 (Aghabeigi et al., 1997).

Патогенетическая роль ФНОa при артритах заключается в формировании ткани паннуса и процессе деструкции сустава, поскольку он повышает пролиферацию синовиоцитов и запускает каскад вторичных медиаторов, участвует в неоангиогенезе. Имеются экспериментальные обоснования и предварительный клинический опыт использования блокады ФНОa с помощью моноклональных антител или антагонистов рецепторов к ФНОa для лечения артритов (Camussi, Lupia, 1998).

Нейроэндокринноиммунные механизмы БС при аутоиммунных заболеваниях. Врожденные или приобретенные особенности нейроэндокринных реакций на ноцицептивные раздражения и неноцицептивные стрессоры имеют непосредственное отношение к развитию аутоиммунных заболеваний. Наиболее полно, как в эксперименте, так и в клинике исследован ревматоидный артрит (РА).

В качестве экспериментальной модели для изучения аутоиммунной патологии используют крыс линии Lewis. Эти животные проявляют высокую склонность к развитию артритов, вызванных введением бактериальных пептидогликанов - ЛПС или адъюванта Фрейнда, экспериментального аллергического энцефалита и других аутоиммунных воспалительных заболеваний. Это обусловлено врожденным дефектом их гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), проявляющимся в сниженной массе гипофиза, надпочечников и тимуса, сниженном общем уровне ГК и слабо выраженной их суточной динамике, ослабленной реакции ГГНС на любые стрессогенные воздействия в виде секреции КРГ и повышения уровня АКТГ и кортикостероидов. Вследствие указанных врожденных дефектов снижается функция ГК, лимитирующая развитие иммунного ответа и воспаления, и повышается предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (Wilder, 1995).

Гипотеза о патогенетической роли сниженной глюкокортикоидной функции в развитии РА подтверждается рядом клинических данных. Хотя в целом содержание ГК в плазме коррелирует с выраженностью воспалительного процесса, их уровень у больных со слабыми клиническими проявлениями РА ниже, чем у здоровых людей и при артралгиях, не связанных с аутоиммунным процессом. У больных РА повышение уровня кортизола в плазме при хирургических операциях слабо выражено, несмотря на нормальное для этой ситуации повышение уровней ИЛ-1 и ИЛ-6. У больных с РА снижается выделение АКТГ и кортизола при провокациях КРГ, а терапевтические дозы кортикостероидов не вызывают снижения АКТГ в плазме. По мере прогрессирования заболевания уровень кортизола снижается, особенно в периоды обострений, уменьшается количество кортикостероидных рецепторов на периферических мононуклеарных клетках, терапевтическая эффективность кортикостероидных препаратов также снижается. Эти нарушения приводят к иммунологически опосредованной деструкции суставов и усилению боли.

Уровень тестостерона у больных РА, особенно у мужчин, снижается, а соответствующая заместительная терапия дает клинический эффект. Эстрогены, содержащиеся в оральных контрацептивах, также облегчают клиническое течение РА. При циклических, или функциональных возрастных снижениях уровня эстрогенов часто наблюдаются обострения РА. Корреляция клинических проявлений РА с уровнем эстрогенов объясняется их супрессирующим влиянием на развитие аутоиммунных реакций, опосредуемых Т-клетками, и стимулирующим влиянием на процессы, опосредуемые иммунными комплексами. Затухание или исчезновение клинических проявлений РА во время беременности, и обострение или возникновение заболевания в послеродовом периоде свидетельствует о важной роли пролактина в развитии аутоиммунного процесса.

Основным проявлением РА, особенно на его ранних стадиях, является БС с характерным повышением болевой чувствительности в области пораженных суставов в виде гипералгезии, гиперпатии и аллодинии. Поскольку низкие ПБ коррелируют с высоким уровнем иммунного ответа (Василенко и др., 1995), можно предполагать, что низкий индивидуальный ПБ может быть фактором риска РА. Косвенными подтверждениями этой гипотезы служат эпидемиологические данные о том, что РА, как и другие аутоиммунные заболевания, чаще развивается у женщин, имеющих сниженный по сравнению с мужчинами ПБ, а также экспериментальные данные об относительно низком ПБ у животных, предрасположенных к развитию РА.

Выраженность БС у пациентов с РА зависит от количества иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими цитокинов в синовиальной ткани пораженного сустава. Непосредственным отражением нарушений нейроэндокринных и иммунологических взаимоотношений при развитии РА является значительное повышение уровня растворимых рецепторов к ИЛ-2 (sIL-2R) в синовиальной жидкости и, хотя и менее выраженное, но тоже достоверное увеличение их концентрации в сыворотке крови больных. Повышенный уровень sIL-2R отчетливо коррелирует с выраженностью БС, длительностью заболевания и клиническим состоянием пациентов (Carotti et al, 1994). По другим данным количество макрофагов, содержание ИЛ-6 и ФНОa в синовиальной ткани достоверно положительно коррелируют с самооценками боли пациентов независимо от длительности заболевания. Установлена также достоверная отрицательная корреляция между количеством тканевых Т-клеток помощников и выраженностью БС (Tak еt аl.,1997). Наряду с ИЛ и ФНОa в патогенезе РА участвуют ПГ, лейкотриены, гистамин и другие цитокины, выделяемые лейкоцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками. Эти вещества одновременно с алгогенным оказывают также и гипертрофическое повреждающее действие на суставные ткани.

Большинство аутоиммунных заболеваний развиваются на фоне нарушений нейроиммунных взаимоотношений и по своему первичному механизму являются нейроаутоиммунной патологией. К ним относятся многочисленные формы заболеваний периферической нервной системы (периферические нейропатии) различной этиологии, разнообразные клинические формы миастений, различной степени генерализации нейродистрофические и нейродегенеративные заболевания. Непосредственному проявлению аутоиммунного процесса в виде наличия сывороточных аутоантител к тем или иным элементам собственных тканей сопутствуют характерные признаки сочетания повышенной реактивности ноцицептивной и иммунной систем. Этиопатогенез периферических нейроаутоиммунопатий остается неизвестным. До недавнего времени доминировали представления об их вирусной этиологии. В настоящее время получены данные, свидетельствующие, что в качестве первичного механизма ряда вариантов аутоиммунных заболеваний следует рассматривать нарушения нейроиммуномодуляции.

Современные данные по этиопатогенезу рассеянного склероза показывают, что антиолигодендроцитарные и антимиелиновые антитела являются хотя и важными, но не первичными факторами, приводящими к демиелинизации нервных волокон. Присутствие нейроантител в ЦНС при рассеянном склерозе и его лабораторной модели - экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, само по себе не означает неизбежное повреждение нервных волокон. Их повреждающее действие проявляется на определенных стадиях патологии глии, а аутоиммунный процесс при рассеянном склерозе является вторичным. В соответствии с современной концепцией рассеянного склероза первичными являются нарушения нейроиммуномодуляции, акцентированные в ЦНС. Значимая роль отводится механизмам клеточного иммунитета, нейро- и иммуномедиаторам, участию структур заднего гипоталамуса и гиппокампа (Крыжановский и др., 1997).

Нейроэндокринноиммунные нарушения при других клинических формах БС. Нейроиммунные механизмы рассматриваются в качестве основного патогенетического фактора возникновения БС при панкреатите. При остром панкреатите концентрация растворимых рецепторов к ИЛ-2 и количество Т-клеток супрессоров увеличивается, а количество Т-клеток помощников – снижается. Изменения содержания этих субпопуляций клеток не зависят от выраженности клинических проявлений, а количество рецепторов ИЛ-2 положительно коррелирует с уровнем боли пациентов (Pezzilli еt аl., 1994). У больных хроническим панкреатитом обнаружены выраженная инфильтрация ткани поджелудочной железы иммунокомпетентными клетками, их тесные контакты с периферическими нервными волокнами и повышенное содержание протеинового ростового фактора 43 (GAP-43) - маркера интенсивности пластических процессов нервной системы. Выраженность этих нарушений достоверно коррелировала с проявлениями БС, тогда как предполагаемой корреляции с выраженностью фиброзных изменений и длительностью заболевания обнаружено не было (Di-Sebastiano еt аl., 1997).

СПИД сопровождается выраженными разнообразными болями со средней оценкой 5,4 по 10-балльной шкале. Боль коррелирует с длительностью заболевания, выраженностью стресса и дезадаптации, показателями депрессии и безнадежности, качеством жизни, в некоторой мере зависит от пола и расы пациента (Breitbart еt аl.,1996). Наиболее распространенной (46%) является ГБ. 37% больных предъявляют жалобы на боли в суставах, полинейропатические и мышечные боли зарегистрированы у 28 и 27% пациентов, соответственно. 45% всех болей классифицированы как соматогенные, 15% висцерального происхождения, 19%, как нейрогенные, 4% составили психогенные идиопатические боли. В 30% наблюдений боли были следствием этиологических факторов, в том числе непосредственным следствием инфицирования ВИЧ, в 37% наблюдений этиологию болей установить не удалось, а в 30% и 24% они были следствием предшествующей патологии и проводившегося лечения, соответственно. Сниженный уровень Т-клеток помощников, регистрируемый у всех больных, достоверно коррелирует с выраженностью головных, полинейропатических и радикулопатических болей (Hewitt еt аl.,1997). Нарушения нейроэндокринноиммунных механизмов предшествуют развитию БС у ВИЧ инфицированных пациентов. При обследовании асимптоматических вирусоносителей установлено, что уровень кортизола у них отрицательно коррелирует с психологическим дистрессом и положительно - с пролиферативной активностью лимфоцитов, активированных митогенами (Antoni et al., 1991).

Нейроэндокринноиммунные взаимоотношения в значительной мере детерминируют индивидуальные особенности психофизиологического реагирования, склонность к развитию и особенности течения стресса, невротических реакций и писхопатологических процессов, характерно сопровождающих БС.

Стресс и неврозы. Нейроэндокринноиммунные механизмы являются одной из наиболее уязвимых мишеней стресса и соответственно важным звеном его клинических проявлений в виде неврозов (Marbach et al., 1990; Schmidt-Traub, 1991; Brambilla et al., 1992; Miller, 1998). Проявления синдрома иммунологической недостаточности принципиально сходны с проявлениями неврозов, основной чертой которых является перенапряжение нервной системы с неадекватно сильной реакцией на малые раздражители и запредельным торможением при воздействии сильных раздражителей. Полиморфизм клинической симптоматики при неврозах находит отражение в различном уровне иммунологических расстройств. Например, функциональная активность Т-клеток эффекторов более высока у больных с депрессивным неврозом, чем при ипохондрическом неврозе и неврастении. Наиболее значимое снижение уровня иммунных комплексов, фагоцитоза и Т-клеток помощников наблюдается при неврастении по сравнению с больными неврозом навязчивых состояний. При истерическом неврозе не было обнаружено статистически значимых отклонений ни одного иммунологического показателя от нормы. Anorexia nervosa сопровождается увеличением абсолютного количества Т-лимфоцитов и относительным снижением количества гранулоцитов. Установлена достоверная отрицательная корреляция общего количества и субпопуляций Т-лимфоцитов с потерей массы тела. При этой форме невроза достоверно повышена фоновая и ЛПС-стимулированная продукция ФНО моноцитами периферической крови in vitro, но наличия ФНО в плазме крови, как и в контрольной группе, обнаружено не было. Отмечена значительно сниженная клеточная цитотоксичность и повышенный уровень b -эндорфина в плазме крови (Васильева, Семке, 1994).

Депрессии характеризуются выраженными нарушениями иммунитета. Наряду с иммунологическими расстройствами, характерными при неврозах, при депрессии происходит также значительное угнетение активности ЕКК. В отличие от состояний психоэмоционального стресса и неврозов отмечается увеличение иммунорегуляторного индекса за счет снижения количества Т-клеток супрессоров вплоть до полного их исчезновения при наиболее ярко выраженной депрессивной симптоматике. У пациентов с депрессией обнаруживается также снижение общего количества Т-лимфоцитов и клеток, несущих антигены гистосовместимости класса II. В то же время у пациентов, страдающих паническими атаками обнаружено снижение субпопуляции Т-клеток помощников как по сравнению со здоровыми людьми, так и с депрессивными пациентами (Marazitti et al., 1992). У пациентов с синдромом хронической депрессии снижается продукция тиреоид-стимулирующего гормона моноцитами. Такие факторы как пассивный стоицизм, апатия и отсутствие социальной поддержки примерно на 50% определяют снижение ЕКК у больных с неопластическими заболеваниями (Page, Ben-Eliyahu, 1997).

Депрессия выявляется у 18%-30% пациентов с хронической болью. Она может быть как следствием, так и причиной боли. Предполагается, что снижение ПБ является общим патогенетическим звеном боли и депрессии. Имеются, однако, и свидетельства противоположного характера. Причинами несовпадения данных могут быть разные методы тестирования болевой чувствительности, различная локализация предъявления тестирующих стимулов и различное состояние пациентов.

Данные, представленные разными группами исследователей, свидетельствуют, что наиболее типичными иммунологическими нарушениями при психогенной депрессии являются: снижение относительного количества Т-клеток супрессоров с соответствующим повышением иммунорегуляторного индекса, снижение количества розеткообразующих клеток, концентрации иммуноглобулинов IgМ, IgА и IgG классов, а также снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Аналогично стадиям развития невроза при развитии депрессии также установлена зависимость изменения иммунологических показателей от типологических особенностей, остроты состояния и глубины нарушений психической деятельности. Наиболее выраженные иммунологические нарушения отмечены при затяжном течении реактивной депрессии. При этом обнаруживается повышение уровня нейроантител, С-реактивного белка, снижение относительного количества лимфоцитов. Наиболее неблагоприятными являются депрессивный и тревожно-депрессивный клинические варианты психогенной депрессии (Васильева, Семке, 1994).

На психонейроиммунные взаимоотношения влияет множество, не всегда четко контролируемых, факторов, которые могут служить источником противоречивости данных. Можно предполагать, что в рядах: ноцицептивный стимул ? острая боль ? хроническая боль и стресс ? невроз ? депрессия происходит нарастание выраженности иммунологических нарушений. Состояние стресса может сопровождаться как увеличением, так и снижением иммунитета. Невроз, в зависимости от его клинической формы и степени невротических нарушений в целом, сопровождается более выраженными симптомами иммунодефицита. Наиболее грубые нарушения иммунологических механизмов развиваются при депрессии. Выраженности иммунологических нарушений соответствует и структура заболеваемости, которая при стрессе может увеличиваться, не изменяться или снижаться. Развитие невроза типично сопровождается увеличением заболеваемости, преимущественно за счет острых респираторных или других инфекционных и неинфекционных относительно не тяжелых заболеваний. Нарушения регуляции клеточного и гуморального иммунитета, в особенности угнетение активности ЕКК при депрессии, резко увеличивает вероятность развития тяжелых аутоиммунных и онкологических заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты современных исследований свидетельствуют об участии нейроэндокринноиммунных механизмов на всех этапах патогенеза БС от периферической сенситизации до психоэмоциональных и поведенческих проявлений. Нейромедиаторы периферических ноцицептивных афферентов (в-во Р, КГРП) активируют иммунокомпетентные клетки своего микроокружения, стимулируя выброс ими цитокинов. Такие цитокины как ИЛ-1, ФРН, ФНОa снижают порог возбудимости периферических ноцицептивных афферентов, обеспечивая развитие симптомов периферической сенситизации в виде гипералгезии, гиперпатии и аллодинии. Развитие центральной сенситизации, образование генераторов патологически усиленного возбуждения, патологической алгической системы и конкретной клинической формы БС обусловлено ослаблением активности антиноцицептивной системы. Одновременно повышается иммунологическая реактивность. Болевые ощущения и иммунные реакции начинают возникать на стимулы, которые ранее их не вызывали. Общие механизмы ноцицептивной и иммунологической сенситизации действуют не только на уровне периферических ноцицепторов, но и воспроизводятся на спинальном и супрасегментарном уровнях сочетанной регуляции болевой чувствительности и иммунитета. (Pasternak, 1998). Генерализованное состояние ноцицептивной и иммунологической гиперчувствительности представляет компонент общего синдрома болезни, проявляющийся соматическим, вегетативным и эмоциональным дискомфортом, изменениями мотиваций и поведения, развитием стресса, невроза, депрессии прочими известными неспецифическими проявлениями БС (Watkins et al., 1995).

Кроме сенситизирующих цитокинов макрофагами и лимфоцитами в месте первичного повреждения выделяются КРГ и опиоидные пептиды, обеспечивающие десенситизацию периферических ноцицепторов (Stein et al., 1995; Cabot et al., 1997; Schaefer et al., 1997). Следовательно, уже на уровне периферических нервных волокон с участием иммунокомпетентных клеток их микроокружения образуется антиноцицептивная система. Основные нейроэндокринноиммунные механизмы периферической антиноцицептивной системы воспроизводятся в структурах ЦНС. Таким образом, нейроэндокринноиммунные, механизмы принимают непосредственное участие как в пато-, так и саногенезе БС. Такое же заключение справедливо, по-видимому, и в отношении ряда клинических форм иммунодефицитных состояний, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся БС.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем. – Новосибирск, Наука, Сибирская издательская фирма РАН. 1996. 97 с.
  2. Василенко А.М., Захарова Л.А., Метакса Е.Е. Яновский О.Г. Корреляции болевой чувствительности и гуморального иммунного ответа при термораздражении у мышей // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. Т.119, №4, С. 405-409.
  3. Васильева О.А., Семке В.Я. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях // Бюл. СО РАМН.1994. №4. С. 26-30.
  4. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М., Медицина. 1997. 280 С.
  5. Девойно Л.В. Серотонин-, дофамин- и ГАМК-ергические системы мозга в нейроиммуномодуляции // В кн. Иммунофизиология. Сп.-Пб., Наука. 1993. С. 201-242.
  6. Захарова Л.А., Василенко А.М. Медиаторы взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем // Успехи соврем. биол. 1984. Т.98, №1:С.103-115.
  7. Захарова Л.А., Петров Р.В. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия // Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. ВИНИТИ. М. 1990. Т.25. С.6-47.
  8. Иерусалимский А.П. Головная боль // Боль и ее лечение, 1995, №3, С. 10-13.
    Колосова О.А., Осипова В.В. Классификация головной боли // Неврологический журнал. 1996, №3. С.8-11.
  9. Корнева Е.А. (ред.) Иммунофизиология. Сп.-Пб., Наука. 1993.
  10. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997. 345 с.
  11. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. М., 1997. 283 с.
  12. Павленко С.С. Профилактика и лечение приступов мигрени // Боль и ее лечение, 1997, №7, С. 15-17.
  13. Aghabeigi B, Haque M, Wasil M, Hodges SJ, Henderson B, Harris M. - The role of oxygen free radicals in idiopathic facial pain // Br J Oral Maxillofac. Surg. 1997. V. 35, N3. P.161-165.
  14. Alstergren P, Ernberg M, Kvarnstrцm M, Kopp S J Interleukin-1beta in synovial fluid from the arthritic temporomandibular joint and its relation to pain, mobility, and anterior open bite // Oral Maxillofac. Surg. 1998 Sep; 56(9):1059-65.
  15. Antoni M.H., Schneiderman N., Klimas N. Et al. Disparities in psychological, neuroendocrine and immunological pattern in asymptomatic HIV-1 seropositive and seronegative gay men // Biol-Psychiatry. 1991. V.29, N10. P.1023-1041.
  16. Appelgren A., Appelgren B., Kopp S., Lundeberg T., Theodorsson E. Substance P-associated increase of intra-articular temperature and pain threshold in the arthritic TMJ // J. Orofac. Pain. 1998. V. 12, N2. P.101-107.
  17. Appelgren B., Appelgren A., Yousef N., Kopp S., Lundeberg T. Effects of adjuvant on neuropeptide-like immunoreactivity in the temporomandibular joint and trigeminal ganglia // J. Orofac. Pain. 1997. V. 11, N3. P.195-199.
  18. Auvenshine R.C. Psychoneuroimmunology and its relationship to the differential diagnosis of temporomandibular disorders // Dent. Clin. North Am. 1997. V. 41, N2. P.279-296.
  19. Battistella P.A., Bordin A., Cernetti R. Et al. Beta-endorphin in plasma and monocytes in juvenile headache \\ Headache. 1996. V.36, N2. P.91-94.
  20. Blalock, J.E. Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system // In: Neuroimmunoendocrinology, Chemical Immunology (Blalock, J.E. ed.). 1992 V. 52, Karger, Basel, pp. 1-19.
  21. Brambilla F., Bellodi L., Perna G., Battaglia M. еt al. Psychoimmunendocrine aspects of panic disorders.// Neuropsychobiology.-1992.-Vol.86.-N.6.-P.423-431.
  22. Breitbart W., McDonald M.V., Rosenfeld B. Et al. Pain in ambulatory AIDS patients: I. Pain characteristics and medical correlates // Pain. 1996. V.68, N 2-3. P. 315-321.
  23. Bussone G., Salmaggi A., Leone M. Et al. - Immunological alterations in cluster headache during remission and cluster period. Comparison with low back pain patients. - Cephalalgia, 1992.-V.12.-N4.-P.250-253.
  24. Cabot P.J., Carter L., Gaiddon. C., Zhang Q., Schaefer M., Loeffler J.P., Stein C. Immune cell-derived beta-endorphin: Production, release, and control of inflammatory pain in rats // Journal of Clinical Investigation. 1997. V.100. N1. P.142-148.
  25. Castillo J., Martinez F., Leira R., Lema M., Noya M. - Plasma monoamines in tension-type headache. \\ Headache, 1994.- V.34.- N9.-P.531-535.
  26. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumour necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis // Drugs. 1998. V. 55, N5. P.613-620
  27. Carotti M., Salaffi F., Ferraccioli G.F. et al. Soluble interleukin-2 receptor in sera and synovial fluids of rheumatoid patients: Correlations with disease activity // Rheumatology International. 1994. V.14, N2. P. 47-52.
  28. Covelli V., Massari F., Fallacara C. et al. - Increased spontaneous release of tumor necrosis factor alpha/cachetin in headache patients. A possible correlation with plasma endotoxin and hypothalamic-pituitary-adrenal axis. \\ Int. J. Neurosci., 1991.-V.61.-N1-2.-P.53-60.
  29. D’ Andrea G., Hasselmark L., Cananzi A.R., et al. Metabolism and menstrual cycle rhytmicity of serotonin in primary headache. Headache. 1995. V.35, N4, P. 216-221.
  30. De Marinis M., Welch K.M.A. - Headache associated with non-cephalic infections: classification and mechanisms. Cephalalgia, 1992.-V.12.-N4.-P.197-201.
  31. Di-Sebastiano P., Fink T., Weihe E. Et al. Immune cell infiltration and growth-associated protein 43 expression correlate with pain in chronic pancreatitis // Gastroenterology. 1997. V.112, N5. P. 1648-1655.
  32. Dray A. Inflammatory mediators of pain // Btit. J. Anesth. 1995. V.95. P.125-131.
    Fehder W.P., Sachs J., Uvaydova M., Douglas SD. Substance P as an immune modulator of anxiety // Neuroimmunomodulation. 1997. V. 4, N1. P.42-48.
  33. Giacovazzo M., Bernoni R.M., Di-Sabato F., Marteletti P. - Impairment of 5HT binding to lymphocytes and monocytes from tension-type headache patients. \\ Headache, 1990.-V.30.-N4.-P.220-223.
  34. Gilkey S.J., Ramadan N.M., Schultz L.R., Welch K.M.A. Headache and ischemic stroke: role of anticardiolipin antibodies // 9th Migraine Trust Int. Symp. London 7-10 Sept. 1992. Abst. Pap. P.58-59.
  35. Hewitt D.J., McDonald M., Portenoy R.K., Rosenfeld B., Passik S., Breitbart W. Pain syndromes and etiologies in ambulatory AIDS patients. \\ Pain, 1997.-V.70 N2-3.-P. 117-123.
  36. Kopp S. The influence of neuropeptides, serotonin, and interleukin 1beta on temporomandibular joint pain and inflammation // J. Oral Maxillofac. Surg. 1998. V. 56, N2. P. 189-191.
  37. Madden K., Felten D. Experimental basis for neural-immune interactions // Physiol. Rev. 1995. Vol.75. P.77-105.
  38. Leone M., Sacerdote P., Amico D., Panerai A.E., Bussone G. - Beta-endorphin concentrations in the peripheral blood mononuclear cells of migraine and tension-type headache patients. // Cephalalgia, 1992.-V.12.-N3.-P.154-157.
  39. Marazziti D., Ambrogi F., Vanacore R., Mignani V. et al. Immune cell imbalance in major depressive and panic disorders.// Neuropsychobiology.-1992.-Vol.26.-N.1-2.-P.23-26.
  40. Marbach J., Schleifer S., Keller S. Facial pain, distress, and immune function.// Brain, Behavior, and Immunity. 1990. V. 4. P. 243-254.
  41. Martelletti P., Giacovazzo M. Putative neuroimmunological mechanisms in cluster headache. An integrated hypothesis // Headache. 1996. V.36, N5. P. 312-315.
  42. Miller A.H. Neuroendocrine and immune system interactions in stress and depression // Psychiatr Clin North Am. 1998. V. 21, N2. P. 443-463.
  43. Page G.G, Ben-Eliyahu S. The immune-suppressive nature of pain // Semin. Oncol. Nurs. 1997. V.13, N1. P.10-15.
  44. Pasternak G.W. The central questions in pain perception may be peripheral // Anesth. Analg. 1998. V. 87. № 2. P. 388-393.
  45. Pezzilli R., Billi P., Gullo L., et al. Behavior of serum soluble interleukin-2 receptor, soluble CD8 and soluble CD4 in the early phases of acute pancreatitis // Digestion, 1994 V.55, N4. P.268-273.
  46. Schaefer M., Mousa S.A., Stein C. Corticotropin-releasing factor in antinociception and inflammation // Europ. J. Pharmacol. 1997. V. 323. № 1. P. 1-10.
  47. Schmidt-Traub S. Anxiety and immunologic disorder: phobia, generalized anxiety syndrome and panic attacks from the psychoimmunologic viewpoint with the intention of generating hypothesis.// Z. Psychol. Z. Angew. Psychol.-1991.- Vol.199.-N.1.-P.19-34.
  48. Shintani F., Kanba S., Nakaki T., et al. Interleukin-1-beta augments release of norepinephrine, dopamine, and serotonin in the rat anterior hypothalamus // J. Neurosci. 1993. V.13, N8. P.3574-3581.
  49. Stein C., Schafer M., Hassan A.H.S. Peripheral opioid receptors // Ann. Medic. 1995. V. 27. № 2. P. 219-221.
  50. Tak P.P, Smets T.J.M., Daha M.R. Et al. Analysis of the synovial cell infiltrate in early rheumatoid synovial tissue in relation to local disease activity // Arthritis a. Rheumatism. 1997. V.40, N2. P.217-225.
  51. Takahashi T., Kondoh T., Fukuda M., Yamazaki Y., Toyosaki T., Suzuki R. Proinflammatory cytokines detectable in synovial fluids from patients with temporomandibular disorders // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1998 V. 85, N2. P. 135-141.
  52. Toriya Y., Hashiguchi I., Maeda K. Immunohistochemical examination of the distribution of macrophages and CGRP-immunoreactive nerve fibers in induced rat periapical lesions // Endod. Dent. Traumatol. 1997. V. 13, N1. P.6-12.
  53. Watkins L.R., Maier S. F., Goehler L.E. Immune activation: The role of pro-inflammatory cytokines in inflammation, illness responses and pathological pain states. // Pain. 1995. V. 63(3). P. 289-302.
  54. Weihe E., Nohr D., Michel S., Muller S., Zentel H.-J., Fink T., Krekel J. // Molecular anatomy of the neuro-immune connection // Int. J. Neurosci. 1991. V. 59. P. 1-23.
  55. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity // Ann. Rev. Immunol. 1995. V.13. P.307-338.
   

При использовании материалов данного сайта ссылка на источник обязательна. Фонд SAPF©.