Н. А. Осипова, В. В. Петрова, Ю. С. Донскова, В. А. Береснев, Н. В. Эделева
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена

Системная анальгетическая терапия является основным метолом лечения послеоперационного болевого синдрома (ПО БС), а ведущая роль в этой терапии принадлежит опиоидным анальгетикам. Актуальной задачей является правильный выбор опиоида для послеоперационной анальгезии (ПОА), который в первую очередь должен определяться степенью травматичности перенесенной пациентом операции. В практической работе многих лечебных учреждений применяется рутинная тактика ПОА путем внутримышечных инъекций промедола, в том числе после обширных полостных операций, результатом чего является недостаточное обезболивание даже при введении больших доз, приводящих к серьезным побочным эффектам. Это связано, во-первых, с принадлежностью промедола к опиоидам не высокой, а средней анальгетической потенции, во-вторых, с кратковременностью его действия (3-4 ч), поэтому анальгезия носит неполный и дискретный характер. Частые возвраты боли при таком варианте обезболивания сопровождаются вегетативными и психологическими стрессовыми реакциями организма и не создают условий для стабильного течения послеоперационного периода.

Моноанальгезия более мощным традиционным опиоидом - морфином - тоже имеет свои недостатки. Действие морфина при системном введении так же кратковременно, как и промедола, а побочные эффекты анальгетических доз весьма существенны и нередко опасны (депрессия дыхания и сознания, гиповентиляция легких, тошнота, рвота, нарушение моторики и пассажа содержимого желудочно-кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей). Эти же побочные эффекты свойственны промедолу и другим морфинеподобным анальгетикам в больших дозах, необходимых для уменьшения интенсивности ПО БС при больших полостных операциях |5, 9, 13, 14, 20|. Указанные побочные эффекты этих опиоидов могут сами по себе явиться причиной серьезных осложнений. Известно, что традиционные опиоиды морфи-нового ряда принадлежат к классу агонистов опиоидных ц-рецепторов, которым кроме анальгезии присущ целый ряд не только вышеперечисленных нежелательных побочных свойств, но и способность вызывать толерантность (т. е. снижение анальгетического действия в процессе терапии с необходимостью постепенного наращивания дозы) и зависимость (физическую и психологическую). Последние свойства делают эти препараты социально опасными и определяют их принадлежность к наркотикам, находящимся под международным контролем (1, 6, 15, 17, 18, 20|. В связи с существенными недостатками классических агонистов опиоидных ц-рецепторов наше внимание привлек и был подвергнут всестороннему исследованию у онкологических больных с ПО БС и хроническим болевым синдромом (ХБС) частичный агонист опиоидных ц-рецепторов - бупренорфин. Известно, что толерантность и зависимость у бупренорфина как частичного агониста опиоидных ц-рецепторов выражены меньше, чем у полного их агониста - морфина. По данным международного комитета экспертов ВОЗ по лекарственной зависимости, бупренорфин относится к списку психотропных средств, находящихся под международным контролем, поскольку сходен с морфином по психологическому эффекту у наркоманов [2, 20]. В России бупренорфин причислен к наркотикам, и на него распространяются все правила учета, хранения, отчетности, уничтожения, предписываемые для наркотических средств. В наших прежних публикациях отражен положительный опыт клинического применения и научного исследования инъекционной и сублингвальной форм разных препаратов бупренорфина (норфин, сангезик, бупренорфин). В этих работах показано, что бупренорфин сублингвальный является опиоидом выбора по эффективности, переносимости и удобству терапии у онкологических больных с сильным ХБС [5, 9, 11], а инъекционная форма получила в нашей работе постоянное применение для ПОА при обширных онкологических операциях благодаря большей эффективности в сравнении с промедолом и меньшими побочными эффектами в сравнении с морфином. В последние годы нами разработаны оптимальные схемы ПОА на основе бупренорфина, сочетаемого с ненаркотическими противовоспалительными препаратами (НПВП) и антикининогеном контрикалом, в результате чего после больших торакальных и абдоминальных операций достигается полноценное послеоперационное обезболивание при умеренных, безопасных дозах бупренорфина [2, 7, 8, 10]. За 14 лет использования бупренорфина мы не имели осложнений, связанных с его применением для ПОА.

До недавнего времени в России собственный бупренорфин не производился и закупался по импорту. Сейчас налажен промышленный выпуск бупренорфина под названием бупранал, который прошел клиническое испытание, разрешен к медицинскому применению и может быть получен в установленном для наркотиков порядке медицинскими учреждениями.

Цель настоящей работы - сравнить эффективность бупранала с его зарубежными аналогами.

Бупранал применен для ПОА у 709 онкологических больных (389 мужчин и 320 женщин) в возрасте 18-82 (в среднем 58 ± 19) лет, перенесших обширные, преимущественно абдоминальные, торакальные и торакоабдоминальные операции. Характер оперативных вмешательств приведен в табл. 1.

С учетом тяжести состояния, обусловленной онкологическим процессом, сопутствующей патологией, объемом и травматичностью операций большая часть пациентов соответствовала значительной (56 %) и высокой (26 %) степени опера-ционно-анестезиологического риска. 133 (16 %) пациента принадлежали к старшей возрастной группе (старше 70 лет).

Таблица 1

У большинства больных (604 пациента) операции выполнены в условиях поликомпонентной общей анестезии на основе современных гипнотиков мидазолама и пропофола в сочетании с анальгетическими компонентами (фентанил, калипсол). У 105 пациентов при особо травматичных вмешательствах на органах малого таза (мочевой пузырь, предстательная железа, прямая кишка) с расширенной лимфаденэктомией вышеуказанную общую анестезию дополняли эпидуральной блокадой с использованием местного анестетика последнего поколения ропивакаина (наропина), которую продолжали и в послеоперационном периоде тем же наропином или традиционным лидокаином. Наропин вводили с помощью инфузомата производства фирмы "В. Braun", Германия, в суточной дозе 200 мг, при отсутствии наропина применяли болюсные введения 1 % раствора лидокаина (разовая доза 100 мг, суточная - 400 мг). В этом случае системное введение бупранала применяли при недостаточном эффекте послеоперационной эпидуральной анестезии (ПЭА) для достижения полноценной ПОА.

Дополнительными компонентами ПОА во всех случаях были НПВП - кетопрофен (кетонал), а также (в первые 2 сут после операции) антикининоген - контрикал как средства уменьшения местных патологических процессов в оперированных тканях (боль, отек, воспаление), что обосновано нами ранее [4, 5, 7, 8, 10].

Оценку состояния больных и качества ПОА проводили с помощью комплекса клинических критериев и мониторинга жизненно важных функций организма: АД, ЧСС, ЭКГ, пульсовая оксиметрия (SpO2). Об интенсивности послеоперационной боли в динамике судили по шкале вербальных оценок (ШВО): 0 - боли нет, 1 - слабая боль при движениях, в покое отсутствует; 2 балла - умеренная боль при движениях, слабая в покое; 3 балла - сильная боль при движениях, умеренная в покое; 4 балла - нестерпимая боль. При полном отсутствии боли послеоперационное обезболивание расценивали как отличное, при сохранении слабой боли (1 балл) - как хорошее, 2 балла - как удовлетворительное, 3 балла - как плохое, 4 балла - как отсутствие анальгезии.

Кетонал и контрикал применяли в плановом порядке по схеме, приведенной в табл. 2, причем первую дозу НПВП вводили профилактически перед началом операции внутимышечно с дальнейшим продолжением этой базовой ненаркотической терапии после операции. НПВП исключали из схемы обезболивания при наличии противопоказаний к ним. На этом фоне во всех случаях, включая больных, дополнительно получавших продленную эпидуральную анальгезию, требовалось применение бупранала, который вводили внутримышечно в дозе 0,3 мг, а при недостаточной анальгезии (боль свыше 1 балла по ШВО), спустя 30-40 минут повторяли эту дозу. Объективизацию анальгетического действия бупранала проводили на 2-е сутки после операции, когда пациенты были в состоянии полного бодрствования и способны были адекватно оценивать свои ощущения и отвечать на вопросы исследователя.

Таблица 2

Выделено 3 группы больных в зависимости от примененного метода ПОА: 1-я группа - бупранал + кетонал + контрикал (п = 520), 2-я группа - бупранал + кетонал + контрикал + ПЭА (п = 105), 3-я группа - бупранал + контрикал (п = 84).

Рассчитывали средние разовые и суточные дозы бупранала, кетонала и контрикала в группах.

С целью оценки переносимости бупранала регистрировали его побочные эффекты, степень их выраженности по шкале (0 - боли нет, 1 балл - слабая боль, 2 балла - умеренная, 3 балла - сильная степень выраженности).

Результаты по всем перечисленным критериям сравнивали с полученными ранее при использовании других препаратов бупренофина.

Обезболивание бупраналом начинали в разные сроки после окончания операций в зависимости от состояния больных и особенностей оперативного вмешательства. При показаниях к продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) для стабилизации состояния больных после обширных и длительных операций, сопровождавшихся массивной кровопотерей, 0,3 мг бупранала вводили внутривенно сразу по окончании операции, а через несколько часов, при пробуждении пациента, восстановлении дыхания, экстубации трахеи и появлении болевых ощущений переходили на внутримышечное введение бупранала.

В подавляющем большинстве типичных случаев потребность в опиоиде возникала только спустя 1-3 ч после окончания операции и общей анестезии, что можно объяснить применением тактики профилактической и постоянно поддерживаемой базисной периферической анальгезии. Важно и то, что при такой тактике первые болевые ощущения после больших и травматичных операций не были сильными, и они сразу служили сигналом к внутримышечному введению минимальной разовой дозы бупранала (0,3 мг), не дожидаясь развития сильного ПО БС. Главной задачей мы считали непрерывность защиты от боли, достижение безболевого течения послеоперационного периода и комфортного состояния оперированного пациента при стабильных показателях основных функций организма (последние неизбежно нарушаются при сохраняющейся боли). Применявшуюся до недавнего времени методологию оценки эффективности разных анальгетиков при лечении ПО БС, заключающуюся в применении анальгетика на высоте боли и последующей оценке снижения ее интенсивности под действием анальгетика, нельзя признать оправданной с позиции современных представлений о необходимости предотвращения ПО БС [4, 8, 10].

В наших наблюдениях средний уровень боли перед введением бупранала соответствовал умеренному - 1,6 + 0,39 баллов, а при оценке спустя 1 ч после введения бупранала снижался до незначительного - 0,42 + 0,08 балла. У отдельных пациентов (2 из 709) разовая доза 0,3 мг была недостаточной, что потребовало ее увеличения до 0,6 мг.

Потребность в повторных дозах бупранала была разной у пациентов трех групп. Всем больным 1-й группы требовалось всего 2 инъекции бупранала в сутки в разовых дозах 0,3 мг (0,59 + 0,01 мг/сут). У двух ослабленных больных разовая доза бупранала была уменьшена до 0,15 мг, суточная составила 0,3 мг, при этом было достигнуто полноценное обезболивание без побочных эффектов. Во 2-й группе с дополнительной эпидуральной блокадой достаточно было 1 дозы бупранала 0,3 мг в сутки. Средняя суточная доза бупранала составила 0,3 мг в сутки. В 3-й группе, где бупранал применялся в сочетании с контрикалом, без НПВП, разовая доза составила 0,3-0,6 мг, суточная 0,6-1,2 мг (0,87 + 0,33 мг/сут) при двукратном введении бупранала.

Во всех группах старались не допускать усиления боли свыше 1 балла (слабая боль при движениях, отсутствие боли в покое), вводя поддерживающие дозы бупранала, что позволяло обеспечить комфортное состояние больных и необходимый уровень их активности для профилактики респираторных (сеансы глубокого дыхания, пользование ингалятором, откашливание), тромбоэмболи-ческих (движения руками, ногами) осложнений. Такой эффект ПОА достигался, как следует из табл. 2, при разном расходе бупранала у больных разных групп. Минимальным он был во второй группе, где осуществлялась дополнительная блокада периферического и сегментарного уровней ноцицепции с помощью НПВП и ПЭА. Наибольшие дозы опиоида получили пациенты 3 группы. Однако во всех трех группах средние суточные дозы бупранала были значительно ниже максимально рекомендуемых инструкцией (2,1 мг/сут).

Таким образом, бупранал оказывал хороший анальгетический эффект, причем потребность в нем значительно уменьшалась при дополнительном использовании ненаркотических компонентов ПОА сегментарного (ПЭА) и/или периферического (НПВП, контрикал) действия, что подтверждает важность мультимодального подхода к профилактике и лечению ПО БС. Дозы бупранала, использованные у больных 1-й группы (НПВП + контрикал) были идентичны дозам других препаратов бупренорфина, применявшихся в нашей работе по аналогичной методике сочетания с НПВП и контрикалом: 0,59 + 0,01 и 0,47 + 0,14 мг/сут соответственно (р > 0,05) [2].

Оценка переносимости бупранала показала, что основным побочным действием препарата в использованных умеренных дозах была седация (сонливость) легкой или умеренной степени (0,8 + 0,4 балла по трехбалльной шкале), продолжавшаяся до 1 часа после внутримышечной инъекции. При этом пациенты находятся в дремотном состоянии, из которого их легко вывести, вступают в контакт и выполняют рекомендации врача. Случаев глубокой депрессии сознания не отмечено. Это свойство бупренорфина (как и морфина) бывает полезным в тех случаях, когда больным после операций, осложнившихся массивной кровопотерей, гипоксией, требуется продленная ИВЛ в условиях охранительного торможения, что мы используем в своей работе.

Среди исследованных больных случаи тошноты и рвоты, которые можно связать с действием бупранала, отмечены не были, умеренная депрессия дыхания в виде уменьшения его частоты до 10 циклов в минуту после внутримышечного введения 0,3 мг бупранала зарегистрирована только у одного (0,13 %) крайне ослабленного пациента 68 лет, что потребовало уменьшения разовой дозы бупранала до 0,15 мг и оксигенотерапии. Этот случай указывает на возможность развития центральной депрессии дыхания под влиянием бупранала, что было отмечено другими авторами и при применении разных препаратов бупренофина, особенно у пожилых пациентов [3, 14, 15, 19].

Известно, что депрессия дыхания присуща всем сильным опиоидным анальгетикам, к числу которых относится бупренорфин, однако наш многолетний опыт применения препаратов бупренорфина и последний опыт работы с бупраналом убеждают в большей безопасности этого опиоида по сравнению с морфином в отношении действия на дыхание.

В нашем исследовании не выявлено каких либо изменений показателей кровообращения - артериального давления, ЧСС, ЭКГ под влиянием бупранала. По гемодинамической стабильности бупранал не отличается от других препаратов бупренорфина разных зарубежных фирм. Все исследователи бупренорфина подчеркивают отсутствие его депрессивного действия на кровообращение в терапевтических дозах [3, 5, 12, 14, 15, 19].

Оценить возможное побочное действие бупранала на моторику мочевыводящих путей мы не имели возможности, поскольку у всех оперированных пациентов была проведена катетеризация мочевого пузыря, и моча свободно выделялась по катетеру. Клинических признаков нарушения функции желудочно-кишечного тракта и желчных путей в связи с применением бупранала не отмечено.

Проведенное исследование показало, что новый отечественный бупренорфин - бупранал по своим свойствам не отличается от других известных препаратов бупренорфина производства зарубежных фирм. Он является высокоэффективным опиоидным анальгетиком при использовании для обезболивания после больших и травматичных онкологических операций. Бупранал полностью безопасен в дозах, необходимых для достижения полноценной ПОА на фоне базовой системной неопиоидной анальгезии, а также продленной эпидуральной анестезии. Моноанальгезия бупраналом, как и другими мощными опиоидами, менее целесообразна, так как требует применения более высоких доз, побочные эффекты которых могут быть более выражены, чем при сочетании с вышеуказанными ненаркотическими компонентами ПОА |2, 3J.

Создание, промышленный выпуск и внедрение в клиническую практику отечественного бупренорфина является важным шагом на пути к улучшению обеспечения отечественного здравоохранения полноценными сильнодействующими опиоидными анальгетиками. В сфере послеоперационного обезболивания в большой хирургии бупренорфин (бупранал) с полным правом можно считать средством выбора. По силе анальгетического действия он близок к морфину и значительно превосходит промедол, а по продолжительности действия вдвое превосходит оба этих опиоида [2, 5, 14, 20]. При соблюдении изложенных правил применения бупранала для ПОА результат всегда бывает хорошим: полноценная анальгезия при отсутствии существенных побочных эффектов.

Бупранал - экономически выгодный опиоид, он имеет более низкую стоимость, чем промедол при более высокой анальгетической эффективности.

1. Бабаян Э. А., Гаевскпй А. В., Бардин Е. В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. - М.: МЦФЭР, 2000.
2. Береснев В. А. Пути оптимизации послеоперационного обезболивания в онкохирургии: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000.
3. Лебедева Р. Н., Никода В. В. Фармакотерапия острой боли. - М.: АИР APT, 1998.
4. Овечкин А. М., Гнездилов А. В. Обзор материалов 2-го Конгресса Европейской ассоциации по изучению боли "Боль в Европе" // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - № 5. - С. 64-71.
5. Осипова Н. А., Петрова В. В., Долгополова Т. В. и др. Синтетические опиоиды последнего поколения в анестезиологии // Рос. мед. журн. - 1995. - № 1. - С. 35-39.
6. Осипова Н. А. Проблема толерантности и зависимости при клиническом применении опиатов и опиоидов // Анестезиол. и реаниматол. - 1996. - № 4. - С. 17-21.
7. Осипова Н. А. Превентивное лечение снимает остроту болевого синдрома // Мед. курьер (Cursor Medicus). - 1998. - № 34. - С. 58.
8. Осипова Н. А. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной анальгезии // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - № 5. - С. 10-16.
9. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. Хронический болевой синдром в онкологии. - М.: Медицина, 1998.
10. Осипова Н. А., Петрова В. В., Берсенев В. А. и др. Профилактическая аналгезия - новое направление в анестезиологии. Рождение и развитие идеи в работах коллектива МНИОИ им. П. А. Герцена // Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - № 6. - С. 13-18.
11. Осипова Н. А. Опиоидные анальгетики // Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. - М., 2000. - Вып. 1. - С. 599-606.
12. Billingham R. E. S., McQuay М. J. Sublingual buprenorphine used postoperatively // Br.J. Clin. Pharmacol. - 1982. - Vol. 13. - P. 665-673.
13. De Castro J., Parmentey P. Use of buprenorphine in analgesic anesthesia // IV World Congress on Anesthesiology. - Mexico, 1976. - Vol. 5. - P. 103.
14. Downing J. W., Zeary W. P., White E. S. Buprenorphine - a new long acting synthetic analgesic - comparison with morphine // Br. J. Anaesth. - 1977. - Vol. 49. - P. 251-255.
15. Freye E. Opioid Agonists, Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics. - Berlin: Springer Verlag, 1987.
16. Fritz K. W. Premedication with buprenorphine hydrochloride. (A clinical study) // Intesivmed. Prax. - 1983. - Bd 6. - S. 47-51.
17. Fudaji P. J. Use of buprenorphine in the treatment of opioid addiction // Clin.Pharmacol.Ther. - 1989. - Vol.45, № 1. - P. 66-71.
18. Jonson R. E. Use of buprenorphine in the treatment of opiate addiction // Ibid. - Vol. 46, № 3. - P. 335-343.
19. Varey N. C. The safety of buprenorphine (Temgesic) [letter] // N. S. Med.J. - 1990. - Vol. 103, № 882. - P.24.
20. Wallenstein S. L, Kaiko R. F., Rogers A. G., Houde R. W. Crossover Trials in clinical analgesic assays: studies buprenorphine and morphine // Pharmacotherapy. - 1986. - Vol 5. - P. 228-235.
21. WHO. Expert committee on Drug Dependence. Twenty Fifth Report. Technical Report Series, № 775. - Geneva, 1989.