Зленко Е.Т., Касьян Л.И., Мамчур В.И., Голодаева Е.А., Касьян А.О., Слесарчук В.Ю.
Днепропетровская государственная медицинская академия
Днепропетровский национальный университет
Днепропетровск

Проблема медикаментозного подавления боли сохраняет непреходящее значение. Обширный арсенал анальгетических средств не всегда может обеспечить обезболивание, побочные эффекты лекарственных веществ ограничивают возможность их применение. Поэтому изыскание новых соединений с антиноцицептивным эффектом является актуальной задачей. В ряде предшествующих работ нами исследовано болеутоляющее действие 50 новых производных сульфонамидов, включающих каркасные фрагменты норборнена и норборнана. Конформационно жесткие молекулы замещенных норборненов и норборнанов с "закрепленными" в пространстве ориентацией заместителя могут быть использованы в качестве удобных моделей для выяснения взаимосвязи между биологической (анальгетической) активностью веществ и их структурой. В этом плане представляет интерес дальнейшее изучение оригинальных соединений с измененными каркасными фрагментами и различными заместителями.

Цель работы заключается в исследовании анальгетической активности производных каркасных аминов, содержащих остатки ароматических и фосфорсодержащих кислот, а также их эпоксидных производных.

Методы. Исследования проводились на белых половозрелых мышах обоего пола. Определялась острая токсичность ЛД50 каждого соединения при внутрибрюшинном его введении. Тестирование анальгетической способности осуществлялось с помощью метода "hot plate". Определялся порог болевого реагирования (первичное проявление - облизывание задних лапок) при температуре 550С по латентному периоду оборонительной реакции. Подопытным животным за 30 минут до эксперимента внутрибрюшинно вводились испытуемые вещества в сопоставимой дозе, равной 1/10 ЛД50. Одновременно проводились контрольные исследования на животных, получавших аналогичный объем изотонического раствора натрия хлорида. В качестве стабилизатора к плохо растворимым соединениям и к контролю добавлялся ТВИН-80. Изучено 10 оригинальных впервые синтезированных соединений.

Результаты исследований показали, что большинство изученных производных норборнена, адамантана и тетрациклического сульфонамида проявили обезболивающее действие. Степень анальгезии варьировала от 12% до 122%. Максимальный анальгетический эффект выражался в увеличении порога болевого реагирования на 122.8%, в 2.2 раза. Он отмечался у производного норборнена с сульфонамидным остатком. Замена бициклического фрагмента тетрациклическим сопровождалась некоторым снижением болеутоляющего действия (до 77.9%).

Умеренное торможение болевого реагирования было обнаружено у аминоспиртов. Оно колебалось в пределах 63-68%. Повышение порога боли на 68% констатировалось у аминоспирта с норборненовым фрагментом. До 63.8% тормозился латентный период оборонительной реакции у соединения с адамантановым или двумя бициклическими фрагментами. Введение в молекулу аминоспирта, кроме бициклического фрагмента, карбазольного сопровождалось снижением антиноцицептивного эффекта до 38.5%.

Замена аминоспиртовой группировки на фосфонилмочевинную приводило к дальнейшему ослаблению анальгетического действия (до 23%). Введение второго каркасого фрагмента мало отражается на болеутоляющей способности, однако при этом отмечается значительная противосудорожная и транквилизирующая активность.

Определенное влияние оказывают стереохимические особенности соединений. При сопоставлении экзо- и эндо-производных аминов ряда норборнена отмечалось повышение (в 2 раза) анальгетической активности у экзо-производного. У большинства соединений анальгетическая активность сочеталась с противовоспалительным действием (торможение каррагенинового отека).

Заключение. Найдены закономерности взаимосвязи структуры и болеутоляющего действия в ряду новых соединений, что может быть использовано в качестве прогностического показателя при оценке биологического профиля полученных веществ и определять пути синтеза новых анальгетиков.

Межрегиональная сибирская научно-практическая конференция "Боль и паллиативная помощь"