J. P. Valat, S. Accardo, J-Y Reginster, M. Wouters, M. Hettich, P-L Lleu и Международная группа по изучению мелоксикама при остеоартрите поясничного отдела позвоночника

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) прочно занимают место в терапии воспалительных и болезненных поражений суставов, благодаря обезболивающим и противовоспалительным свойствам они являются средством выбора при лечении многих ревматических состояний. Терапевтическое действие НПВП обусловлено ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, катализирующего синтез простагландинов. Сегодня известны две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 постоянно активирована в большинстве тканей, она обеспечивает синтез тех простагландинов, которые регулируют функции клеток в норме: стимулируют образование слизи в желудочно-кишечном тракте, угнетают желудочную кислотопродукцию, влияют на перфузию почек и аггрегацию тромбоцитов. В противовес этому, ЦОГ-2 индуцируется только в ответ на провоспалительные стимулы. Поэтому считают, что нежелательные эффекты НПВП, в частности на желудочно-кишечный тракт и почки, обусловлены ингибированием ЦОГ-1, а терапевтическое противовоспалительное действие — ингибированием ЦОГ-2.

Большинство НПВП неизбирательно ингибируют ЦОГ. Однако мелоксикам* является новым средством, селективно ингибирующим ЦОГ-2, что обеспечивает его лучшую переносимость со стороны пищеварительного тракта, чем традиционных диклофенака, пироксикама и напроксена. Эффективность и лучшую переносимость мелоксикама, по сравнению с традиционными НПВП, при лечении остеоартрита засвидетельствовали два широкомасштабные клинические испытания, в которые включили 17979 пациентов, а также исследования по лечению отдельных типов остеоартрита, прежде всего тазобедренного и коленного суставов. В данном исследовании оценивали эффективность короткого курса лечения мелоксикамом в дозе 7,5 мг при обострениях остеоартрита поясничного отдела позвоночника, которые сопровождались болью. До сих пор не было исследований эффективности данного препарата при этой специфической форме остеоартрита. Эффективность сравнивали с применением диклофенака в дозе 100 мг в форме с замедленным высвобождением препарата. Предыдущие исследования показали, что эта доза диклофенака по эффективности эквивалентна 7,5 мг мелоксикама.

Отбор пациентов и методы. В двойном-слепом рандомизированном исследовании принимали участие 10 центров Бельгии, Франции и Италии. Включали пациентов (средний возраст 58 лет), которые имели рентгенологически подтвержденный диагноз остеоартрита поясничного отдела позвоночника. Критериями для включения в исследование были по крайней мере средней интенсивности боль в движениях (оценённая как > 40 мм на визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 мм — боль отсутствует, а 100 мм — нестерпимая боль), наличие боли в течение большинства дней за последние 7 недель, а также необходимость (по мнению исследователя) назначения обезболивающих и/или противовоспалительных средств. При анализе рентгенограммы дегенерацию междупозвонковых дисков оценивали отдельно для каждого уровня (от L1-L2 до L5-S1) с использованием шкалы от 0 до 4 (где 0 — нормальная толщина диска и отсутствуют остеофиты, а 4 — большие остеофиты, существенное сужение межпозвонкового пространства, склероз позвонка и связок. В исследование включали пациентов, имеющих по крайней мере дегенерацию 1 степени на двух уровнях или 2-4 степеней на одном уровне.

Критериями для исключения были симптомы грыжи межпозвонкового диска с компрессией нерва, травмы поясничного отдела позвоночника в прошлом и операции в этой зоне, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, кроветворной и эндокринной систем, печени, почек, злокачественные опухоли и психические расстройства, а также язвенная болезнь в последние 6 мес., НПВП-индуцированная астма и гиперчувствительность к НПВП. В исследование не включали пациентов, которые по поводу данного обострения остеоартрита принимали миорелаксанты либо физиотерапию, тех, кто в прошлом или сейчас получал кортикостероиды либо парацетамол в дозе свыше 4 г/день, беременных или кормящих грудью женщин, а также женщин детородного возраста, которые во время лечения не предохранялись от беременности. Больных, уже принимавших НПВП по поводу данного обострения остеоартрита, включали в исследование только после достаточного выжидания (7 дней после последнего приёма пироксикама, теноксикама и сулиндака, 3 дня — для прочих НПВП).

* - Мелоксикам зарегистрирован в Украине под торговым названием Мовалисa

Больных, отвечавших всем критериям, рандомизировали для приёма 7,5 мг мелоксикама 1 раз в день или 100 мг диклофенака в форме с замедленным высвобождением препарата. Состояние пациента оценивали на 3-й, 7-й и 14-й дни лечения. Первичным критерием оценки эффективности было изменение интенсивности боли при движениях в поясничном отделе позвоночника на 3-й день. Пациент должен был оценить свою боль при движениях за последние 24 часа и его ответ фиксировали с использованием шкалы ВАШ.

В общем оценивали 11 вторичных критериев эффективности лечения. Длительность боли в покое и при движениях пациент оценивал с использованием шкалы ВАШ на 3-й, 7-й и 14-й дни лечения. Сгибание в поясничном отделе позвоночника оценивали по расстоянию от кончиков пальцев пациента до пола во время его максимального нагибания вперед. Для оценки бокового сгибания пациента просили стать ровно и выпрямить руки вдоль ног, при этом фиксировали положение среднего пальца. После этого пациента просили наклониться по очереди в обе стороны и фиксировали изменение положения пальцев. Для оценки сагитальной подвижности применяли тест Schober-MacRae. Глобальную оценку состояния остеоартриту пациент делал с использованием четырехбальной шкалы (1 — хорошо, 2 — удовлетворительно, 3 — неудовлетворительно, 4 — плохо).

Пациент должен был ответить на опросник Roland-Morris для оценки нарушения трудоспособности, состоящий из 24 пунктов, в начале лечения и на 14-й день. Пациентов, набравших в конце лечения ? 14 балов, считали поддавшимися лечению. Глобальную эффективность оценивали как пациент, так и исследователь за указанной выше четырехбальной шкалой. Рассчитывали также частоту преждевременного прекращения лечения вследствие его недостаточной эффективности. Примененные для оценки эффективности лечения критерии широко распространены в исследованиях поражений суставов. Реже применяют тест Schober-MacRae и опросник Roland-Morris, однако предварительные исследования свидетельствовали об их ценности.

Во время каждого визита фиксировали возникновение побочных эффектов и прекращение лечения вследствие их появления. Эти эффекты оценивали как умеренные, средней тяжести и тяжелые. Угрожающими последствиями считали смерть, врожденные пороки, рак и передозировку. Как и при оценке эффективности, общую переносимость и пациент, и исследователь оценивали с использованием четырехбальной шкалы. Лабораторные исследования (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи) выполняли в начале и в конце лечения.

Результаты

Пациенты. Всего в процесс рандомизации были включены 229 пациентов, 117 из которых получали мелоксикам, а 112 — диклофенак. Обе группы не отличались по демографическим характеристикам (табл. 1). В общем, популяция пациентов была типичной для остеоартрита поясничного отдела позвоночника, который случается преимущественно у людей пожилого возраста, чаще у женщин.

Таблица 1.

Демографическая характеристика больных

	Лечение
	Мелоксикам 7,5 мг (n=117)	Диклофенак 100 мг с замедленным высвобождением (n=112)
Женщин	101 (86,3%)	88 (78,6%)
Мужчин	16 (13,7%)	24 (21,4%)
Возраст больных, лет (m ± s )
Женщин	58,2 ± 10,8	60,7 ± 9,1
Мужчин	58,7 ± 12,6	55,1 ± 12,4
Продолжительность заболевания	9,2 ± 8,2	10,1 ± 10,2

Семь больных (6%) из группы, получавшей мелоксикам, и 12 (10,7%) из группы, получавшей диклофенак, прекратили лечение преждевременно, главным образом из-за побочных эффектов (5 больных из группы мелоксикама и 10 — из группы диклофенака), ни в одном случае недостаточная эффективность не была причиной прекращения лечения.

Эффективность. В обеих группах на 3-й день лечения отмечали существенное (p < 0,05) уменьшение боли при движениях в поясничном отделе позвоночника (Табл. 2). В дальнейшем (на 7-й и 14 дни) интенсивность боли прогрессивно уменьшалась, по сравнению з 3-м днем лечения; существенных различий между обеими группами не было обнаружено.

Таблица 2.

Боль при движениях в поясничном отделе позвоночника (оценивали с использованием 100 мм шкалы ВАШ)

	Лечение
	Мелоксикам 7,5 мг	Диклофенак 100 мг с замедленным высвобождением
Исходный уровень	65 ± 16	63 ± 16
Третий день	50 ± 22	46 ± 23
Изменение относительно исходного уровня	- 15 ± 18*	- 17 ± 21*

* Изменение по сравнению с исходным уровнем достоверно (p < 0,05)

Анализ вторичных критериев эффективности также свидетельствовал о существенном (p < 0,05) улучшении у пациентов обеих групп: уменьшении боли в покое, увеличении объема движений в поясничном отделе позвоночника на 3-й, 7-й и 14-й дни. Существенных различий касательно этого улучшения между обеими группами не было обнаружено (Табл. 3). Общая оценка пациентом своего состояния (остеоартрита) выявила существенное улучшение по сравнению с исходным уровнем в обеих группах без существенных отличий между ними: -1,28 ± 0,95 баллов в группе мелоксикама и -1,21 ± 0,93 баллов в группе диклофенака.

Табл. 3.

Вторичные критерии эффективности лечения: средние изменения от исходного уровня до последнего визита

	Лечение
	Мелоксикам 7,5 мг	Диклофенак 100 мг с замедленным высвобождением
Боль при движениях (мм)	-35 ± 25*	-33 ± 24*
Боль в покое (мм)	-28 ± 24*	-28 ± 23*
Сгибание поясничного отдела позвоночника (см)	-2,5* ± 6,3*	-3,1 ± 8,3*
Боковая подвижность поясничного отдела (см) вправо	1.6 ± 3,7*	1,7 ± 3,9*
Боковая подвижность поясничного отдела (см) влево	1,5 ± 2,6*	1,9 ± 3,5*
Сагитальная подвижность поясничного отдела (см) (тест Schober)	0,9 ± 1,8*	0,7 ± 1,9*

* Изменение по сравнению с исходным уровнем достоверно (p < 0,05)

Средний балл по опроснику Ronald-Morris в начале исследования составлял 12,7 ± 5,1 в группе мелоксикама и 12,8 ± 4,7 в группе диклофенака, после 14 дней лечения он уменьшился соответственно до 7,6 ± 6,3 и 7,3 ± 6,0. Более подробный анализ выявил, что 82% пациентов, получавших мелоксикам, и 80% больных, принимавших диклофенак, можно отнести к поддавшимся лечению. На момент последнего визита общее существенное улучшение отметили как пациенты (на 1,9 ± 0,92 балла в группе мелоксикама и на 1,86 ± 0,99 в группе диклофенака), так и исследователи (соответственно на 1,85 ± 0,92 и 1,83 ± 0,97 балла). Опять же, эти показатели в обеих группах не имели существенных различий. Ни один пациент в группе мелоксикама и диклофенака не прекратил лечения вследствие неэффективности препарата.

Переносимость. Двадцать семь (23%) пациентов, принимавших мелоксикам, и 33 (29%), леченных диклофенаком, имели по крайней мере один неблагоприятный эффект в период лечения. В обеих группах чаще всего случались побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. С этой точки зрения мелоксикам выявил преимущество над диклофенаком: только 12,8% пациентов, леченных им, имели такие явления, тогда как в группе диклофенака этот показатель достигал 17,8%, хотя это раличие не было статистически значимым. Преимущественно желудочно-кишечные побочные эффекты были умеренно выраженными, тяжелые явления были лишь у одного пациента, принимавшего мелоксикам, и у троих, получавших диклофенак. Побочные явления привели к прекращению лечения у 4% больных, леченных мелоксикамом, и 9% — леченных диклофенаком. У двух пациентов возникли угрожающие явления во время лечения: у одного больного, принимавшего мелоксикам, были тошнота и рвота, и у одного больного, леченного диклофенаком — боль в животе и аденокарцинома.

Общая переносимость мелоксикама була существенно лучше, чем диклофенака, как за оценкой исследователей (средний рейтинг 1,16 ± 0,43 против 1,41 ± 0,88, p = 0,0072), так и пациентов (1,2 ± 0,53 против 1,39 ± 0,88, p = 0,049). В группе мелоксикама больше исследователей и пациентов оценили переносимость как хорошую, чем в группе диклофенака. Лабораторные исследования не выявили клинически значимых нарушений в обеих группах больных.

Обсуждение. Таким образом, мелоксикам в дозе 7,5 мг и диклофенак в дозе 100 мг с замедленным высвобождением препарата один раз в день были одинаково эффективны по всем критериям при лечении остеоартрита поясничного отдела позвоночника. Быстрое и стойкое облегчение боли обеспечивало хороший комплаенс и предупреждало отказ пациентов от лечения в поисках другого, более эффективного метода.

Однако данное исследование показало, що мелоксикам переносился существенно лучше, чем диклофенак, по оценке как исследователей, так и самих пациентов. При его применении наблюдали меньше побочных явлений в целом и со стороны желудочно-кишечного тракта в частности. Меньше было также случаев преждевременного прекращения терапии. Именно такие случаи отказов от лечения являются тяжелым грузом для системы здравоохранения и ведут к существенным расходам (повторные визиты, подбор иных средств и т. п.).

Хотя двухнедельная продолжительность исследования недостаточна для выявления различий в частоте побочных эффектов, однако его результаты подобны к данным широкомасштабного четырехнедельного исследования (Melissa), которое свидетельствовало о существенно (p < 0,001) меньшей частоте побочных эффектов в целом и со стороны пищеварительного тракта в частности при приёме мелоксикама по сравнению с диклофенаком (соответственно 27% и 13% против 32% и 19%). Сводный анализ клинических испытаний при различной патологии подтвердил лучшую переносимость мелоксикама со стороны желудочно-кишечного тракта, чем стандартных средств сравнения (диклофенака, пироксикама и напроксена).

Во многих случаях при остеоартрите применение НПВП не имеет альтернативы, однако вследствие побочных эффектов их необходимо с осторожностью назначать людям пожилого возраста с повышенным риском. Лечение должно проводиться краткими курсами с применением минимальных эффективных доз тех средств, для которых доказана минимальная токсичность. Хотя мелоксикам подтвердил свою лучшую переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта при одинаковой эффективности с другими НПВП, однако и при его применении необходимо придерживаться всех рекомендаций, чтобы избежать осложнений.

Мелоксикам в дозе 7,5 мг 1 раз в день показал такую же эффективность при лечении остеоартрита поясничного отдела позвоночника, как и 100 мг диклофенака в форме с замедленным высвобождением препарата. Однако на протяжении двухнедельного курса лечения он переносился существенно лучше, что имело следствием меньшую частоту отказов от лечения — курс закончили 94,1% больных против 89,3% больных из группы диклофенака.