Обсуждению механизмов этиопатогенеза и методов лечения нейропатической боли был посвящен международный симпозиум "Развитие представлений о механизмах нейропатической боли: индивидуальный подход в оценке и лечении" (Стамбул 29.06.01), материалы которого были опубликованы в специальном номере European journal of Pain, 2002,V.6, suppl.B.

В аналитической статье, озаглавленной "An improved understanding of neuropathic pain", pp.3-11 (Достижения в понимании механизмов нейропатической боли), профессор Jensen T.S. основное внимание сосредоточил на освещении современных представлений о механизмах развития нейропатических болевых синдромов. Главной причиной возникновения нейропатической боли профессор Jensen считает повреждения или различного рода дисфункции, возникающие в соматосенсорных афферентных путях, начиная от периферических рецепторов и заканчивая высшими центрами в коре больших полушарий. Патофизиологической основой нейропатической боли является гипервозбудимость нейронов, возникающая вследствие пластических изменений в структурах, связанных с проведением и обработкой ноцицептивных сигналов.

Детализируя биологические изменения при повреждении периферических и центральных образований нервной системы, автор выделяет следующие моменты: активация "молчащих" ноцицепторов при повреждении периферических афферентов; появление эктопической активности в периферических нервных волокнах при их воспалении или повреждении; развитие центральной сенситизации вследствие усиления афферентной периферической импульсации; спраутинг (разрастание) центральных терминалей ноцицепторов в дорзальных рогах спинного мозга и реорганизация работы ноцицептивных нейронов дорзальных рогов; спраутинг симпатических эфферентов и увеличение их влияния на ноцицепторы; изменение обработки ноцицептивных сигналов в центральных структурах мозга с вовлечением в этот процесс структур, ранее не участвующих в ноцицепции.

Клинические проявления нейропатической боли, невзирая на разные этиологические факторы и уровень повреждения, по мнению автора, во многом, схожи и характеризуются продолжительной спонтанной (стимулонезависимой) болью, которая локализуется в области измененной тактильной, температурной и болевой чувствительности, и стимулозависимыми болезненными проявлениями - гиперпатией, дизестезией, аллодинией, а также трофическими расстройствами. Стимулонезависимая боль может быть постоянной или пароксизмальной. Характер болевых ощущений в каждом конкретном случае может различаться и включать стреляющую боль, сдавливающую, сжимающую или жгучую боль. Эпизодическая пароксизмальная боль длится несколько секунд и часто похожа на "удар током" или "электрический разряд". Наиболее типичным примером пароксизмальной боли являются боли у пациентов с невралгией тройничного нерва. Другой тип боли (стимулозависимый) вызывается движением, прикосновением, теплом или холодом. Боли могут возникать на тактильное или холодовое раздражение и ощущаться в парадоксальной форме, например "обжигающий лед".

Лечение пациентов с нейропатической болью долгое время основывалось на характере испытываемых ими болей. Так пациентам со жгучими неприятными, плохо локализуемыми ощущениями назначались трициклические антидепрессанты, в то время как пациенты с острой, кинжальной болью получали блокаторы натриевых каналов – карбамазепин, ламотриджин или другие антиконвульсанты. Несмотря на то, что эти подходы по лечению нейропатических болей широко распространились в клинике, в настоящее время их придерживается все меньше врачей, так как природа болевых ощущений сложна и требует специальных методов исследования.

Обследование пациентов с нейропатической болью обязательно включает в себя элементы неврологического обследования. Тщательно тестируется тактильная, вибрационная, температурная и болевая чувствительность. Устанавливается характер изменений – нормальная, сниженная, усиленная или извращенная чувствительность. Отмеченные изменения могут быть оценены количественно, например, при помощи волосков Фрея (механочувствительность) или аргонового лазера (температурная чувствительность). Важное значение отводится определению изменения временной суммации (феномен "взвинчивания или wind-up") и эффекту последействия, каждый из которых отражает определенный патофизиологический процесс.

На основании детально собранной клинической характеристики нейропатических болей строится дифференцированная патогенетическая терапия. Соответствие симптомов нейропатических болей возможным патофизиологическим механизмам и методам лечения, представлено в таблице № 1.

Таблица№ 1

Eлинические симптомы нейропатической боли, механизмы их возникновения и препараты для их коррекции

Автор считает, что индивидуальная патогенетически обоснованная терапия клинических проявлений нейропатической боли является залогом успешного результата.

С работой профессора Jensen созвучна и публикация H.S. Smith, C.N. Sang "The evolving nature of neuropathic pain: individualizing treatment", pp.13-18 (Развитие представлений о механизмах нейропатической боли: принципы индивидуального лечения), в которой авторы обращают внимание читателей на то, что лечение нейрогенных болевых синдромов должно основываться на понимании патофизиологических механизмов возникновения клинических симптомов и проявлений нейропатических болей.

Авторы статьи отмечают, что нейрогенные болевые синдромы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся между собой как по причине возникновения, так и по клиническим проявлениям. Среди основных причин нейрогенных болевых синдромов выделяют: травмы периферических и центральных отделов нервной системы (повреждение нервов при раздавливании конечностей, при ампутациях, повреждение спинного мозга при травмах позвоночника); вирусные инфекции (постгерпетические невралгии); сдавление нервов в каналах (туннельные синдромы); метаболические нарушения (диабетические невропатии); ишемические поражения (инсульты).

Существенные различия в причинах и механизмах развития нейрогенных болевых синдромов, а также разнообразие клинических проявлений создают значительную проблему при лечении данной патологии. Авторы предлагают использовать индивидуальный подход, основанный на связи клинических симптомов и патофизиологических механизмов их возникновения. Предлагается следующая гипотетическая взаимосвязь между клиническими симптомами и возможными механизмами (Таблица № 2).

Таблица № 2

Nвязь клинических симптомов и предполагаемых механизмов их возникновения у пациентов с нейропатическими болями

Авторы приводят экспериментальные и клинические доказательства, свидетельствующие о том, что стреляющая пароксизмальная боль (например, при невралгии тройничного нерва) обусловлена эктопическими разрядами, генерируемыми поврежденными нервными волокнами. Возникновение эктопических разрядов связывают с повышенной плотностью каналов для ионов Na⁺ в поврежденном нерве и, следовательно, использование блокаторов натриевых каналов (карбамазепин), стабилизирующих возбудимые мембраны будет оправданным при данной симптоматике.

Причиной возникновения жгучей постоянной боли считают нарушения центрального торможения ноцицептивных нейронов. Данное торможение опосредуется как спинальными, так и супраспинальными механизмами. В спинном мозге контроль за возбудимостью ноцицептивных нейронов осуществляют – ГАМК и глицин. Нисходящее супраспинальное торможение реализуется серотонин-, норадреналин- и опиоидергическими нейротрансмиттерными системами. В связи с этим, назначение трициклических антидепрессантов, блокирующих обратный захват серотонина и норадреналина будет эффективно подавлять жгучую постоянную боль. Аналогичный результат отмечается и у габапентина, который увеличивает синтез и концентрацию ГАМК в спинном мозге.

Считается, что такой симптом как парастезия и дизестезия во многом обусловлен эктопическими разрядами в поврежденных нервных волокнах. И, следовательно, назначение мексилетина - блокатора натриевых каналов будет вполне оправданным.

Механическая аллодиния является частым симптомом у пациентов с нейропатическими болями. Главным механизмом развития аллодинии является нарушение ГАМК- и глицинергического торможения ноцицептивных нейронов в дорзальных рогах спинного мозга с одновременным усилением NMDA опосредованного возбуждения. Поэтому использование препаратов, усиливающих ГАМК-ергическое торможение (габапентин) и подавляющих активность NMDA-рецепторов (кетамин), демонстрирует высокую эффективность при устранении аллодинии.

Вторичная гипералгезия у пациентов с нейропатическими болями (снижение порогов болевой чувствительности вне зоны повреждения) возникает в результате центральной сенситизации ноцицептивных нейронов из-за усиления ноцицептивного афферентного потока и, следовательно, торможение эктопических разрядов при помощи локального введения местных анестетиков является вполне обоснованным.

Таким образом, индивидуальный подбор лекарственных средств, основанный на клинической симптоматике, может обеспечить рациональную терапию в каждом конкретном случае у пациентов с нейропатическими болями.

Интересные данные по лечению комплексного регионарного болевого синдрома I типа представлены в обзорной статье T. Forouzanfar, A.J.A Koke, M. van Kleef and W. E. J. Weber (Treatment of complex regional pain syndrome type I. //V. 6, № 2, P. 105-122). Комплексный регионарный болевой синдром I типа (рефлекторная симпатическая дистрофия) – это посттравматический болевой синдром, развивающийся чаще всего после ушиба мягких тканей или длительной иммобилизации конечности и характеризующийся постоянной болью, гипералгезией и/или аллодинией, отеком, изменением вазомоторных, судомоторных и двигательных реакций в болезненной области. Комплексный регионарный болевой синдром I типа по механизмам своего развития относится к нейропатическим болевым синдромам. Авторы цитируемой работы провели поиск публикаций по данной проблеме в компьютерных базах данных – Cochrane, Pubmed, Embase, MEDLINE за 1966-2000 годы, используя следующие ключевые слова – "комплексный регионарный болевой синдром I типа", "рефлекторная симпатическая дистрофия" в сочетании со словами "испытание", "рандомизированное исследование", "двойной слепой метод". В общей сложности было отобрано 26 публикаций. Для оценки эффективности используемых методов лечения были составлены специальные таблицы, отражающие величину опытных и контрольных групп, методы статистического анализа, наличие или отсутствие прерванности наблюдений, способы введения лекарственных препаратов, объективные методы оценки интенсивности и качества боли, длительность наблюдений и др., в общей сложности 15 показателей. Каждый критерий оценивался по 100 балльной шкале независимыми исследователями, после чего вычислялся иерархический показатель надежности проведенного исследования.

Высококачественной признана работа (Rauck et al., 1993), в которой продемонстрирована эффективность эпидурального введения клофелина (300 и 700 мкг) при лечении рефлекторной симпатической дистрофии.

Высокая надежность результатов отмечена и в работе (Verdugo, Ochoa, 1994), доказавшей, что внутривенное введение фентоламина (35 мг) или фенилефрина (500 мг) не дает положительного результата при лечении рефлекторной симпатической дистрофии. Достоверные отрицательные результаты получены также в работах по лечению рефлекторной симпатической дистрофии посредством внутривенного введения резерпина - 0,5 мг для руки и 1 мг для ноги (Blanchard et al., 1990), гуанетидина – 10-30 мг для руки и 20-30 мг для ноги (Jadad et al., 1995), дроперидола - 2,5 мг в 30 мл физиологического раствора для руки и 2,5 мг в 50 мл физиологического раствора для ноги (Kettler, Abram, 1988), кетансерина – 10 мг в одном болюсе (Bounameaux et al., 1984) или локальной аппликации диметилсульфоксида (DMSO) (Zuurmond et al., 1996).

Высокая степень надежности отмечена в исследованиях по лечению рефлекторной симпатической дистрофии кальций-регулирующими препаратами. Внутривенное введение 300 мг клодроната (clodronate) в течение 10 дней (Varenna et al., 2000), 7,5 мг алендроната (alendronate) на протяжении 3 дней (Adami et al., 1997) или внутриназальное введение 100 МЕ кальцитонина трижды в день на протяжении 3 недель (Gobelet et al., 1986) значительно подавляло болевой синдром.

Ненадежными признаны работы, в которых продемонстрирована высокая эффективность преднизолона - 10 мг трижды в день в течение 12 недель (Christensen et al., 1982)и акупунктуры (Kho, 1995; Kopran et al., 1999) при лечении рефлекторной симпатической дистрофии и комплексного регионарного болевого синдрома I типа.

К заслуживающему доверия результатам была отнесена публикация, в которой отмечена значительная редукция болевого синдрома при использовании бретилиума (1,5 мг/кг совместно с 0,5% лидокаином) для регионарной внутривенной симпатической блокады у пациентов с рефлекторной симпатической дистрофией (Hord et al., 1992).

Большой клинический интерес также вызывает публикация Hugler P., Siebrecht P., Hoffmann K. et al. (Prevention of postherpetic neuralgia with varicella-zoster hyperimmune globulin //V. 6, № 6, P. 435-445), в которой представлены данные о влиянии на развитие постгерпетической невралгии профилактического внутривенного введения специфического варицелла-зостер гипериммунного глобулина (VZV-IG), выпускаемого компанией Varitect Biotest Pharma. Авторы использовали двойной слепой, плацебо контролируемый, рандомизированный метод исследования. Опытную группу составили 20 пациентов, которым не позднее 48 ч после появления первых признаков герпетической инфекции (кожных высыпаний) внутривенно вводили VZV-IG в дозе 2мл/кг. В контрольной группе (20 человек) в те же сроки внутривенно вводили 5% альбумин в дозе 2 мл/кг. Все пациенты в качестве базовой терапии получали ацикловир (5 мг/кг внутривенно, трижды в день через 8 часов на протяжении 5 дней). Интенсивность болевых проявлений оценивалась по визуально аналоговой шкале, Мак Гилловскому болевому опроснику, многомерной болевой шкале. Продолжительность наблюдений составила 42 дня. Частота возникновения постгерпетической невралгии в контрольной группе составила 70% (14 случаев из 20). В опытной группе клинические признаки постгерпетической невралгии наблюдались у 7 из 20 человек (35%). Наряду со снижением частоты возникновения постгерпетической невралгии (р=0,027) у пациентов опытной группы было отмечено и более мягкое течение болевого синдрома. Интенсивность болей была значительно ниже в группе с внутривенным введением VZV-IG по сравнению с контролем (р=0,004). Обсуждая полученные результаты, авторы отмечают, что клинические проявления постгерпетической невралгии обусловлены повреждениями, вызываемыми иммунными реакциями в периферических нервных волокнах, нейронах дорзальных ганглиев и дорзальных корешках, которые вызваны способностью вируса варицелла-зостер к репликации даже в латентную (постклиническую) фазу опоясывающего лишая с последующей продукцией особых гликопротеинов. Стимуляция гликопротеинами клеточных и гуморальных иммунных реакций приводит к повреждению нервных структур и возникновению в них эктопических разрядов и сенситизации ноцицепторов, что является патофизиологической основой нейропатических болей. Профилактическое введение VZV-IG может подавлять репликацию вируса и тем самым ограничивать синтез гликопротеинов, инициирующих иммунные реакции в структурах нервной системы. В то же время авторы обращают внимание на то, что данная проблема еще далека от своего решения, и добиться полного предотвращения возникновения постгерпетической невралгии в настоящее время не представляется возможным.

Проф. М.Л. Кукушкин (Москва)