В последние годы возможности "анальгетической" терапии существенно расширились. Это во многом связано с разработкой нового класса НПВП - так называемых ингибиторов (селективных) циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Эти препараты не уступают по эффективности "неселективным" НПВП, но менее токсичны, в первую очередь, в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 5, 10, 29, 31]. Напомним, что ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности ЦОГ - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан.

Идентифицировано две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [13, 17]. Первая (ЦОГ-1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории "конститутивных" ("структурных") ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления (схема 1). Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 - развития побочных реакций [13]. Поэтому высокую эффективность и токсичность "стандартных" НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Особенно важное значение с точки зрения склонности НПВП вызывать поражение ЖКТ имеет их селективность в отношении изоформ ЦОГ. Действительно, как видно на схеме 2, риск тяжелых желудочно-кишечных осложнений существенно выше на фоне приема тех препаратов (индометацин, пироксикам и особенно кеторолак), которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2.

Однако в последние годы появились новые факты о роли ЦОГ-зависимого синтеза ПГ в норме и патологии и ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП. Установлена физиологическая роль ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в регуляции овуляции, функции почек, сердечно-сосудистой системы репарации переломов костей скелета [8]. Напротив, при некоторых формах воспаления ингибиторы ЦОГ-2 проявляют противовоспалительные эффекты только в очень высоких дозах, блокирующих активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и не влияют (в отличие от "неселективных" НПВП) на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления. Имеются данные о ЦОГ-независимых центральных и периферических анальгетических эффектах НПВП и о способности "неселективных" НПВП оказывать более выраженное действие в отношении некоторых форм болей, по сравнению с ингибиторами ЦОГ-2 [8|.

Механизмы, определяющие анальгетическую (и жаропонижающую) активность парацетамола, остаются недостаточно изученными. Совсем недавно было показано, что точкой приложения парацетамола может быть еще один изофермент циклооксигеназы - ЦОГ-3, которая преимущественно экспрессируется в клетках коры головного мозга и особенно "чувствительна" к парацетамолу, а также метамизолу и фенацетину [12|. Слабая периферическая ЦОГ-ингибирующая активность позволяет объяснить, почему парацетамол, в отличие от НПВП, не обладает противовоспалительной активностью.

По селективности в отношении изоферментов ЦОГ ненаркотические анальгетики условно подразделяются на следующие группы (табл. 1).

Поскольку "ревматические" боли часто имеют "воспалительную" природу и носят хронический характер, их лечение имеет свою специфику, которая требует специального обсуждения |7, 9, 32]. Трудности, с которыми приходится сталкиваться врачу в процессе лечения болей при ревматических заболеваниях, очень хорошо видны на примере двух анальгетических препаратов: кеторолака и ацетаминофена.

Кеторолак, несомненно, относится к числу самых эффективных НПВП, который широко используется в клинической практике для купирования острых болей. Кеторолак является наиболее мощным ингибитором ЦОГ-1 среди всех НПВП. Однако для этого препарата характерна необычно высокая частота гастроэнтерологических побочных эффектов, которая существенно выше, чем у других НПВП. Кроме того, кеторолак негативно влияет на заживление переломов костей скелета, что также ограничивает сферу его применения даже для краткосрочного купирования острых болей.

С х е м а 1

С х е м а 2

Та б л и ц а 1

*Блокирует ЦОГ-1-завмсимую агрегацию тромбоцитов, но не обладает противовоспалительной и анальгетической активностью.

Парацетамол, напротив, в ревматологии применяют почти исключительно при умеренных хронических болях у пациентов с остеоартрозом. Очевидно, что показания для назначения НПВП существенно шире, чем для парацетамола. НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) с успехом применяются при многих воспалительных ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, подагра, спондилоартриты и др.) [3], при которых парацетамол не эффективен. Даже при остеоартрозе анальгетический эффект у стандартных НПВП и ЦОГ-2 ингибиторов более выражен, чем у парацетамола [16]. Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны и при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата и не уступают НПВП [23].

Недавно появились данные об отсутствии существенных различий по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов у пациентов, получавших парацетамол и НПВП [22]. Фактически при приеме высоких доз парацетамола (4 г/сут) эти осложнения встречались с такой же частотой, как и приеме стандартных доз НПВП. Имеются данные, что ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение ЖКТ, чем парацетамол. Кроме того, оказалось, что прием не только НПВП, но и парацетамола ассоциируется с достоверным увеличением риска артериальной гипертензии [14, 33]. К сожалению, ингибиторы ЦОГ-2 также оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у НПВП [39]. Можно предположить, что преимущества парацетамола перед НПВП (и особенно ингибиторами ЦОГ-2) невелики и могут быть ощутимы только у очень "тяжелых" пациентов (с сердечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией и осложненным "язвенным" анамнезом) пожилого возраста.

Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии у пациентов с НПВП-индуцированным поражением ЖКТ. Препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы, которые почти полностью вытеснили блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (из-за низкой эффективности) и мизопростол (из-за неудовлетворительной переносимости). Применение ингибиторов ЦОГ-2 не позволяет полностью исключить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы.

Особое внимание в последние годы уделяется кардиоваскулярной и почечной безопасности ингибиторов ЦОГ-2, сосудистые эффекты которых (подавление синтеза PGI2 и отсутствие действия на синтез тромбоксана (Тх) А2) противоположны действию аспирина в низких дозах (подавление ТхА2 и отсутствие влияния на продукцию PGI2) и, исходя из теоретических предпосылок, могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции [22] (см. рис. 1). На основании мета-анализа результатов клинических испытаний целекоксиба и рофекоксиба был сделан вывод, что кардиоваскулярные осложнения являются класс-специфическими побочными эффектами ЦОГ-2 ингибиторов [28]. Однако это не нашло подтверждения в процессе дальнейших исследований.

Т а б л и ц а 2

Следует подчеркнуть, что данные, касающиеся связи между приемом стандартных НПВП, ингибиторов ЦОГ-2 и риском кардиоваскулярных осложнений, остаются весьма противоречивыми [21, 36|. В настоящее время пациентам, принимающим НПВП (независимо от их ЦОГ-селективности), которые имеют кардиоваскулярные факторы риска, рекомендуется профилактическое назначение низких доз аспирина [8]. При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять "антитромботический" эффект низких доз аспирина [11, 26], в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также "селективные" ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) и парацетамол не проявляют этот эффект [22, 30, 38].

Поскольку низкие дозы аспирина могут вызывать развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ [15], возникает вопрос о преимуществах ингибиторов ЦОГ-2 перед "стандартными" НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы аспирина. Однако результаты недавних исследований свидетельствуют о тенденции к снижению частоты, как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению со стандартными НПВП [37] (табл. 2).

Таким образом, фармакотерапия боли продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии заболеваний человека. Внедрение ингибиторов ЦОГ-2, с одной стороны, сделало лечение более безопасным, с другой стороны - привлекло внимание к ряду аспектов противовоспалительной и анальгетической терапии НПВП (см. схему 2). Мы надеемся, что новые данные о положительных и отрицательных свойствах НПВП и парацетамола позволят врачам оказывать более квалифицированную помощь пациентам с болями различной природы и избежать ошибок, которые могут привести к нежелательным последствиям для здоровья и даже жизни пациентов.

Литература

1. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. терапия. - 2002, № 5. - С. 73-78.
2. Насонов Е. Л. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога// Консилиум. - 2000. - № 1. - С. 1 - 10.
3. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М., Изд-во "Анко", 2000. - 143 с.
4. Насонов Е. Л., Цветкова Е. С., Toв H. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив. - 1998. - №5. - С. 8-14.
5. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин. фармакол. и терапия. - 2000. - №1. - С. 57-64.
6. Насонов Е. Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности // Консилиум. - 2002. - №3(5). - С. 209- 215.
7. Abramson S. В. Et Tu, Acetaminofen? // Arthritis Rheum. - 2002. - № 46. - P. 2001-2003.
8. Baigent C., Patrono C. Selective cyclohygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease // Arthritis Rheum. - 2003. - № 48. - P. 12-20.
9. Boers M. NSAIDs and selective COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection // Lancet. - 2001. - Vol. 357. -P. 1222-1223.
10. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs // Am. J. Med. - 2002. - № 89: (suppl.). - P. 3D-9D. 117 Catella-Lawson F., Reilly M. P., Kapoor S. C.et al. Cyclooxige-nase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 345. - P. 1809-1817.
11. Chandrasekharan N. V., Ни Dai, Lamar Turepu Roos K. et al. COX-3, a cyclooxigenase-1 variant inhibited by acetaminofen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. PNAS 2002.
12. Crofford L. J., Lipsky P. E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase-2 inhibitors // Arthritis Pheum, 2000. - № 43. - P. 33 157-33 160.
13. Cuhan G. C., Willett W. C., Rosner B. et al. Frequency of analgesic use and risk of hypertension in young women // Arch. Intern. Med. - 2002. - № 162. - P. 2204-2208.
14. Deny S., Loke Y. K. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin // BMJ. - 2000. - № 321. - P. 1183-1187.
15. Felson D. T. The verdict favors nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of osteoarthritis and a plea for more evidence on other treatment (editorial) // Arthritis Rheum. - 2001. - № 44. - P. 1477-1480.
16. Fitzgerald G. A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2// New Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 433-442.
17. Fоred C. M., Ejerblad E., Lindblad P. et al. Acetaminofen, aspirin, and chronic renal failure // New Engl. J. Med. - 2001. - № 345. - P. 1801-1808.
18. Garcia-Rodriguez L. A. t al. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with Ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugd // Arch. Intern. Med. - 1998. - № 158. - P. 33-39.
19. Garcia Rodriguez L. A., Hernandez-Diaz S. Risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminofen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. - 2001. - № 12. - P. 570-576.
20. Garcia Rodriguez L. A. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmalogy and phar-macoepidemiologic data // Clin. Exp. Rheumatol. - 2001. №19 (suppl. 25). - S41-S45.
21. Greenberg M., Gottesdiener K., Huntington M. et al. A new cyclooxygenase-2 inhibitor, rofecoxib (VIOOX), did not alter the antiplateled effects of low-dose aspirin in healthy volunteers // J. Clin. Pharm. - 2000. - № 40. - P. 1509-1515.
22. Katz W. A. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors in the management of acute and perioperative pain// Clev. Clin. J. Med. - 2002. - Vol. 69. - P. SI-65-si-75.
23. Konstam M. A., Weir A. R. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs // Clev. Clin. J. Med. - 2002 (suppl 1). - SI-47-SI-52.
24. Mс Adam B. F., Catella-Lawson E., Mardini I. A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxigenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2 // PNAS. - 1999. - № 96. - P. 272-277.
25. McDonald T. M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotec-tive effect of aspirin// Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 573.
26. Menniti-lppolito F. et al. Ketorolak use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparison with other non-ster-oidal anti-inflammatory drugs in Italy // Eur. J. Clin. Pharma-col. - 1998. - № 54. - P. 393-397.
27. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // JAMA. - 2001. - № 286. - P. 954-959.
28. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo-oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance - No. 27. London Goverment publication, 2001.
29. Ouellett M., Riendeau D., Percival D. A high level of cyclooxygenase-2 inhibitor selectivity is associated with a reduced in-tereference of plateled cyclooxygenase-1 inactivation by aspirin // PNAS. - 2001. - № 98. - P. 14 583-14 588.
30. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a methaanalysis and systematic review of randomizes controlled trials // Am. J. Med. - N 107 (6A). - P. 48S-54S.
31. Simon L. S., Smolen J. S., Abramson S. B. et al Controversies in COX-2 selective inhibition // J. Rheumatol. - 2002. - № 29. - P. 1501-1510.
32. Stampfer D. J., Hankinson S. E., Willett W. C. et al. Nonnar-cotic analgetic use and the risk of hypertension in US women // Hypertension. - 2002. - № 40. - P. 601-603. 35. Strand V., Hochberg M. C. The rick cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors // Arthritis Rheum. (Arthritis Care&Res). - 2002. - № 47. - P. 349-355.
33. Ray W. A., Stein C. M., Hall K. t al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study // Lancet: 2002. - Vol. 359. - P. 118-123.
34. Trаvers G. et al. Gastroduodenal toxicity of different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. - 1995. - № 6. - P. 49-54.
35. Van Solingen R. M., Rosenstein E. D., Mihailescu G. et al. Comparison of the effects of ketoprofen on plateled function in the presence and absence of aspirin // Am. J. Med. - 2001. - № 111. - P. 285-289.
36. Weir M. R. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs // Cleveland Clin. J. Med. - 2002; 69 (supp. 1): SI-53-SI-58.
37. White W. В., Faich G., Whelton A. et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or di-clofenac // Am. J. Cardiol. - 2002. - № 89. - P. 25-430.