С. С. ПАВЛЕНКО
Межрегиональный противоболевой центр г. Новосибирск

В течение последних десятилетий в большинстве промышленно развитых стран наблюдается значительный рост числа больных с длительными, рецидивирующими и хроническими болевыми синдромами различного происхождения. Согласно эпидемиологическим исследованиям, такие больные составляют около 45% населения. Хроническая боль отличается развитием в организме специфических нейрофизиологических реакций и усилением влияния на течение патологического процесса личностно - психологических факторов, негативное значение которых реализуется в повышении устойчивости пациента к лечению (Ю.П. Лиманский 1986). Существенным компонентом терапии хронического болевого синдрома, особенно в широкой медицинской практике, остаётся применение обезболивающих препаратов. Нередко неэффективность использования анальгетиков обусловлена недостаточным знанием фармакодинамики препаратов и особенностей их применения у больных, страдающими длительными болями. Наиболее часто причинами неудовлетворительной терапии могут быть:

• назначение обезболивающих средств только по потребности, т.е. при возникновении или усилении боли
• стандартные схемы применения анальгетиков
• повторное назначение слабодействующих анальгетических средств
• недооценка степени интенсивности болевого ощущения у пациента
• прекращение эффективного лечения из-за побочных явлений

Одним из ориентиров адекватной терапии анальгетиками могут служить правила, разработанные ВОЗ (таблица 1).

Одним из наиболее распространённых анальгетиков представляется ацетаминофен (тайленол, парацетамол). В США, где насчитывается около 75 млн. человек, страдающих хронической болью, Американский Институт ревматологии рекомендует ацетаминофен, как препарат первой линии при лёгкой и умеренной боли (Schnitzer T.J., 1998).

Ацетаминофен имеет центральный механизм действия и поэтому лишён свойственных нестероидным противовоспалительным средствам побочных эффектов. Препарат отличается низким противовоспалительным действием. По анальгетическому эффекту ацетаминофен эквивалентен аспирину. Применяется в оральной или ректальной форме. Суточная доза для взрослых не должна превышать 6000 мг в 4 - 6 приёмов. У детей доза ацетаминофена ограничена 10 - 15 мг/кг в сутки в 3 - 4 приёма. При ректальном введении доза может быть увеличена до 34 - 45 мг/кг в сутки. Особенность назначения препарата у детей состоит в повышении токсичности после 12- летнего возраста. Препарат отличается нефро и гепатотоксичностью наступающих лишь при длительном применении высоких доз препарата. Например, при хроническом поступлении ацетаминофена в дозе 2,5 - 4 грамма, либо при кумулятивной дозе в течение жизни более 1000 пилюль (Perneger et al. 1981). Смертельной дозой считается 26 таблеток парацетамола по 500 мг (13 г) (Office for National Statistics, UK 1996). Ацетаминофен сохраняет значительную популярность среди врачей и населения, о которой можно судить по уровню ежегодных продаж в США на сумму около 800 млн. $ (Wall Street Journal, 1996).

Другим часто используемым в повседневной практике средством помощи при болевом синдроме можно считать Дипирон (метамизол, новалгин, анальгин).

Препарат оказывает анальгетический, антипиретический и антиспазматический эффект. После введения гидролизуется в биологически активные метаболиты, которые, как полагают, ингибируют синтез простагландинов. В связи с токсичностью препарата и связанного с ним развития агранулоцитоза в США, Великобритании, Германии, Франции, Испании, Италии и некоторых других странах отказались от применения данного препарата. Тем не менее он продолжает активно использоваться в медицинской практике (Levy 1986). Дипирон может назначаться орально, в/м или в/в. Средняя анальгетическая доза препарата составляет 500 - 1000 мг per os или 50 -200 мг в сутки парентерально. Максимально допустимая доза 3000 мг в сутки per os или 800 мг в сутки парентерально в 3 - 4 введения (Ballas S.K., 1998).

Наиболее значительную группу препаратов, применяемых в качестве анальгетиков, представляют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Первый препарат этой группы - салицилат натрия - был выделен ещё в середине XIX века. Несколько позднее в лаборатории немецкой фирмы “Bayer” была получена ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая за короткое время нашла широкое использование в качестве анальгетического средства. В настоящее время существует не менее 50 различных по структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВС (Бунчук Н.В. 1994; Насонова В.А., Сигидин Я.А. 1985; Clements P.J., Paulus H.E. 1993) - таблица 2. НПВС назначают приблизительно 20% стационарных больных (Насонов Е.Л. с соавт. 1996; Busch U. et al. 1989). Считается, что ежедневно около 30 млн. людей принимают НПВС (Paulus HE., 1989).

Все нестероидные анальгетики имеют общий механизм действия, заключающийся в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины.

Простагландины это группа биогенных физиологически активных веществ, содержащихся в органах и тканях организма. Простагландины обладают многогранной физиологической и фармакологической активностью. В частности они тормозят секрецию желудочного сока, выделение клетками слизистой желудка соляной кислоты и пепсина, обладают цитопротективной функцией в отношении слизистой желудка. Кроме этого простагландины являются медиаторами воспалительного процесса и повышают чувствительность тканевых ноцицепторов.

Комбинированные препараты.
Артротек (диклофенак + мизопростол)

Существует две изоформы ЦОГ. Циклооксигеназа 1(ЦОГ1) - конституциональная, содержащаяся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках. И циклооксигеназа 2 (ЦОГ2) - индуцируемая, образующаяся в периферических тканях только при воспалении. Ингибирование ЦОГ1 и подавлению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, ведёт к нарушению её кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности,. Торможение ЦОГ2 вызывает терапевтический противовоспалительный и обезболивающий эффект. Данные последних лет показывают, что НПВС оказывают и центральное анальгезирующее действие (McCormack, 1994).

Подбор НПВП осуществляется эмпирически методом их последовательного назначения (“перебора”). Больному может быть назначен препарат любой группы, сначала в заведомо небольшой дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных аллергических реакций. При хорошей переносимости, через 2 - 3 дня суточную дозу повышают. Анальгетическая эффективность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Эффект оценивают в течение 1,5 - 2 недель (Бунчук Н.В. 1994). Кратность приёма препаратов зависит от особенностей фармакокинетики НПВС (таблица 3). В зависимости от периода полужизни НПВС разделяют на короткоживущие (продолжительность полужизни не более 4 часов) и длительно живущие (продолжительность полужизни равна или превышает 12 часов). Однако в синовиальной жидкости, тканях и сыворотке крови кинетические параметры НПВС неодинаковы (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников 1997). Концентрация в синовиальной жидкости длительно живущих НПВС коррелирует с её уровнем в плазме крови, а короткоживущих - может даже превышать её, что должно учитываться при выборе препарата.

Большинство НПВС назначают 3 - 4 раза в сутки (коротко действующие средства). Наибольшей быстротой всасывания в ж/к тракте отличаются (в пределах 1 часа) ибупрофен, кетопрофен, меклофеновая кислота. Ряд препаратов можно назначать 1 или 2 раза в день. Например, новый нестероидный анальгетик Lornoxicam (chlortenoxicam) из класса оксикамов, отличающийся от других представителей данного класса более коротким периодом полувыведения (3 – 5 часов). Предварительные клинические исследования показывают эффективность препарата при болях умеренной и сильной интенсивности в спине и остром ишиальгическом синдроме (Balfour JA et al. 1996). Существуют и ретардные формы, позволяющие замедлять всасывание коротко действующих НПВС. Их обычно используют 1 раз в день. Следует помнить, что доза лекарства должна на ожидаемый срок действия снимать или значительное уменьшать интенсивность болей. В течение всего дня боли не должны проявляться в кульминации, что достигается достижением равномерного уровня анальгетиков в плазме. Для сохранения достаточно длительного интервала между применением лекарств, обеспечения ночного покоя при хроническом болевом синдроме рекомендуется применять препараты длительного или ретардного действия. Замедленное высвобождение или медленное выведение действующего вещества гарантируют ровный уровень в плазме, снижение опасности интоксикации. Терапия НПВС имеет строго индивидуализированный характер (Е.Л. Насонов и др. 1996). Лечение обычно начинают с менее токсичных представителей НПВС, например производных пропионовой кислоты. Комбинирование НПВС с парацетамолом позволяет снизить необходимые для адекватной терапии дозы НПВС.

В случае отсутствия эффекта назначают НПВС, обычно иной группы, хотя чувствительность больных к НПВС даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена, напроксен может уменьшать боли в суставах.

Назначение больному одновременно двух различных НПВС считается нерациональным, так как усиление лечебного эффекта достигается редко, а побочные реакции усиливаются (Н.В. Бунчук 1994; М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников 1997; R.D. Altman, G.O. Perez et al., 1992; A.G. Johnson, P. Seideman et al., 1993).

Достаточно часто НПВС неизбежно приходится сочетать с одновременным применением других лекарственных средств. Особенно это характерно для лечения хронических болей и лиц пожилого возраста. Вероятные негативные последствия комбинированной лекарственной терапии представлены в таблице 4. Сочетание НПВС с метатрексатом, препаратом широко используемым в ревматологии, онкологии, дерматологии усиливает его токсическое действие, проявляющееся панцитопенией (M.L. Frenia, K.S. Long, 1992). Большинство НПВС (особенно индометацин) при взаимовлиянии с мочегонными средствами тормозят действие и усиливают нефротоксичность “петельных” диуретиков. Назначение индометацина одновременно с калийсберегающими диуретиками ведёт к возникновению гиперкалиемии (J. Webster, 1985; A.G. Johnson, P. Seideman et al., 1993). Важной клинической проблемой представляется взаимодействие НПВС с антибиотиками (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997). Основная масса НПВС тормозит выделение почками аминогликозидных и b - лактамовых антибиотиков. Однако большинство исследователей считают, что аминогликозидные антибиотики можно сочетать с НПВС (за исключением производных фенилпиразолона и салицилатов) при условии обеспечения мониторирования концентрации аминогликозидов в сыворотке крови.

Несмотря на многообразие, все представители группы НПВС, согласно результатам большинства исследований, при назначении в эквивалентных дозах обладают сравнительно одинаковой эффективностью (Willkens, 1992). В основном, они отличаются по индивидуальной переносимости и способности вызывать побочные реакции.

Известно, что за последние 10 лет 18 препаратов из группы НПВС были запрещены из-за неприемлемых осложнений (Ransford K.D., 1987). Побочные реакции, вызываемые НПВС, связаны с их способностью угнетать синтез простагландинов и липооксигеназу или же с реакциями гиперчувствительности. НПВС могут оказывать повреждающее воздействие на все органы и системы. Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны желудочно - кишечного тракта. У 30 - 40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспептические нарушения, у 10 - 20% развивается язва желудка, у 2 - 5% кровотечение и перфорация язвы. По данным некоторых исследований (Merskey H., 1997) около 2% пациентов сохраняют в течение 5 лет после лечения НПВС риск развития язвенной болезни. В настоящее время признаётся существование специфического синдрома, связанного с применением НПВС (НПВС - гастропатия), которая характеризуется преимущественным поражением антрального отдела желудка (Roth S., 1986). Длительная терапия НПВС может привести к хроническому повреждению желудочно - кишечного тракта с образованием гастродуоденальных язв и серьезными последующими осложнениями (кровотечение и перфорация), в некоторых случаях приводящие к смерти (Gracham D.Y., Agrawal N.M. et al., 1988). Особенностью НПВС - гастропатии является нередкое отсутствие клинических симптомов поражения желудка. Поэтому первым проявлением этого состояния более, чем у половины больных оказываются желудочно - кишечные кровотечения, угрожающие жизни (Armstrong C., Blower A., 1987). Однако развитие диспепсии и наличие жалоб со стороны ЖКТ далеко не всегда означает возникновение эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 - 40% больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВС, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом исследовании (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998).

Существуют несколько факторов, увеличивающих риск развития желудочных язв. К ним относятся (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998):

• возраст старше 65 лет
• язвенная болезнь в анамнезе
• большие дозы и/или одновременный приём нескольких НПВС. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами
• продолжительность терапии. Риск возникновения осложнений максимален в первый месяц приёма препарата. В дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационных механизмов, слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВС.
• наличие заболевания, требующего длительного приёма НПВС
• женский пол, поскольку была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВС
• курение
• приём алкоголя

Кроме гастро - и дуоденопатий значительно реже наблюдаются НПВС - эзофагопатии, проявляющиеся изжогой и дифагией. Длительный приём НПВС вызывает бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбунемии. Ректальное применение НПВС может привести к проктиту. В то же время длительный приём НПВС значительно снижает частоту заболевания раком толстой и прямой кишки (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998).

Относительный риск развития осложнений со стороны ЖКТ варьирует в разных группах НПВС. В таблице 5 представлены результаты групповых исследований в различных странах. Цифры в таблице показывают, во сколько раз увеличивается риск больничного язвенного кровотечения, если в период до его появления (1 неделя) принимались НПВС (по Lancet 343, 1077 (94).

Существуют следующие возможности для предотвращения побочных действий НПВС на ЖКТ.

Во - первых, при наличии факторов риска следует подбирать препарат с наименьшим влиянием на слизистую желудка. По данным некоторых авторов (Gracham D.Y., Agrawal N.M. et al., 1988), наиболее высок риск развития осложнений при приёме пироксикама и последовательно снижается для индометацина, напроксена, ибупрофена. Согласно данным Chalmers с соавт. (1988), относительный показатель риска развития кровотечения из ЖКТ для аспирина составляет 1,4, а для других НПВС - 3,0. Т.е. аспирин более гастротоксичен, чем прочие НПВС. В соответствие с результатами длительного исследования побочных эффектов 11 препаратов из группы НПВС у 2747 больных ревматоидным артритом (Fries J., et al. 1991) “индекс токсичности” оказался наибольшим у индометацина, толметина и меклофенамовой кислоты (соответственно 3,99; 3,96 и 3,86), а наименьшим у салсалата (1,28), кишечно-растворимого аспирина (1,37) и ибупрофена (1,94). У сулиндака, фенопрофена, пироксикама, напроксена и кетопрофена “индекс токсичности” был примерно одинаковым (2,89 - 3,44). Уменьшает частоту гастропатии парентеральный или ректальный путь введения препаратов, а также препаратов, не относящихся к производным кислот (набуметон). В течение последних лет синтезированы НПВС селективного действия (нимесулид), оказывающие тормозное влияние преимущественно на ЦОГ2, т.е. на синтез провоспалительных простагландинов, что значительно уменьшает риск развития желудочно - кишечных осложнений (таблица 6).

Другой способ профилактики НПВС - гастропатий заключается в применении препаратов, защищающих слизистую желудка. К ним относятся:

1.Блокаторы H2 - рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений

2.Блокаторы Н+, К+ - АТФазы (омепразол и др.; 2-я группа)

3.Синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол. Мизопростол входит в комбинированный препарат артротек (50 мг диклофенака и 200 мкг мизопростола) и считается основным препаратом для профилактики НПВС - гастропатий. Он уменьшает риск развития тяжёлых осложнений у больных, входящих в группу риска.

4.При обнаружении у больных с НПВС - гастропатиями в слизистой антрального отдела инфекции H. pylory целесообразно назначение антибактериальных препаратов.

Таким образом, для правильного и рационального лечения длительных и хронических болей НПВС рекомендуется (А.В. Астахова, 1998):

• учитывать противопоказания к назначению препаратов
• отдавать предпочтение препаратам с низким риском
• начинать лечение с наименьшей рекомендуемой дозы
• не принимать одновременно два и более препаратов этой группы
• помнить, что все НПВС противопоказаны больным с пептическими язвами
• информировать больных о возможных побочных реакциях.

Главное достоинство класса НПВС состоит в широком выборе, который предоставляется врачу для эффективного лечения болевого синдрома любого происхождения. Выбор лекарства определяется точным расчётом между показаниями к лечению, клинической эффективностью препарата и его токсичностью.

Приложение к обзору

Таблица 1

Основные правила фармакологического лечения хронического болевого синдрома (рекомендации ВОЗ) (В кн. Болевой синдром. Под ред. В.А. Михайловича, Ю.Д. Игнатова, 1990).

1. Следовать принципу: нужный препарат, в нужной дозе, в нужное время.
2. Добиваться анальгетического комфорта при минимальной дозе препарата.
3. Стремиться к поиску и использованию оптимальной дозы препарата, а не заменять его более сильными.
4. Необходимо помнить, что пероральные формы введения менее эффективны, чем парентеральные, однако эффект в этом случае развивается медленнее и более продолжителен.
5. Больше остерегаться недостаточной дозы препарата, чем его передозировки.
6. При неэффективности анальгезирующего средства, необходимо назначить более сильный препарат, а не другой аналог того же класса.
7. Лекарство должно вводиться регулярно, а не только при возникновении боли. Таким образом, суточная доза анальгетиков может быть снижена.

При лечении болевых синдромов незлокачественного происхождения обычно используют ненаркотические (неопиоидные) анальгетики. Все они обладают рядом общих свойств и достоинств:

1. Широко применяются для лечения боли лёгкой и умеренной интенсивности.
2. Широко доступны для амбулаторного лечения, а использование большинства из них не требуют участия медицинского персонала.
3. При их использовании может быть получена дополнительная анальгезия в комбинации с адъювантными средствами и опиоидами.
4. Многие из них достаточно дёшевы.
5. Неопиоидные анальгетики не вызывают толерантности или физической зависимости.
6. Существует ограничение дозы, при увеличении которой анальгетический эффект не усиливается.

Таблица 2.

Классификация НПВС (Насонов Е.Л. с соавт. 1996)

Таблица 3.

Клиническая фармакология некоторых нестероидных противовоспалительных средств

Таблица 4.

Взаимодействие НПВС с другими препаратами (А.В. Астахова, 1998).