А.А. Зайцев, Ю.Д. Игнатов, О.И. Карпов
Институт фармакологии им. А.В.Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова

В обзоре обсуждаются современные критерии выбора безрецептурных болеутоляющих средств для кратковременного купирования различных болей легкой и умеренной интенсивности без участия медицинского персонала. Подчеркивается, что в России объем продаж аналгетиков превышает 30% от числа всех препаратов на фармацевтическом рынке, причем наибольшим спросом пользуется метамизол (анальгин) и препараты на его основе. В связи с его потенциальной токсичностью, за рубежом средствами выбора для самолечения болевых синдромов считаются ацетилсалициловая кислота (аспирин), ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен (нурофен). Приводятся разноплановые данные об эффективности и безопасности указанных препаратов, их фармакодинамические и фармакокинетические характеристики. Анализируются результаты многоцентровых исследований, в которых проводилось непосредственное сравнение аналгетиков при их повседневном применении. Делается вывод, что при сопоставимой болеутоляющей эффективности парацетамол и ибупрофен достоверно реже, чем аспирин, вызывают желудочно-кишечные и другие побочные реакции, но по сумме критериев наиболее безопасным может быть применение ибупрофена.

Проблема самолечения болевого синдрома является не только медицинской, но и социальной, поскольку большое количество людей ежедневно используют аналгетические средства, не обращаясь за помощью к врачу. Конечно, речь идет не о тяжелых болях, а о тех, которые возникают как следствие переутомления (головная боль напряжения), при распространенных респираторных инфекциях, физиологических циклах (менструальный синдром), нетяжелых травмах, реакциях на изменение климатических условий, мышечной, суставной или зубной боли. Подсчитано, что в США более 75 млн. человек имеют различные формы возвратных или персистирующих болей и тратят огромные средства на приобретение безрецептурных болеутоляющих средств. Причем около 1 млн. американцев ежедневно используют подобные лекарственные препараты (D.R. Lichtenstein et al.. 1995; L.W. Moreland et al., 1999). В России, по самым скромным оценкам, объем продаж аналгетиков превышает 30% от числа всех препаратов на фармацевтическом рынке (В.С.Шухов и соавт., 1999).

Можно дискутировать о пользе или вреде самолечения, в частности, о возможном сиюминутном мнимом благополучии, которое маскирует реальные заболевания, требующие более действенной медицинской помощи, и о побочных эффектах, которыми обладают распространенные в обществе безрецептурные аналгетики. Бесспорно, однако, что они определяют легкий и доступный способ управления болью, и эффективность самостоятельного краткосрочного приема аналгетиков доказывает сама жизнь.

Следует подчеркнуть, что болевые синдромы, вынуждающие население принимать самостоятельные меры к их устранению, имеют различные, иногда не до конца изученные механизмы формирования. За рубежом чисто эмпирический опыт очертил круг эффективных (“универсальных”) препаратов для лечения различных болей легкой и умеренной интенсивности без участия медицинского персонала нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) - ацетил-салициловой кислотой (аспирин), аце-таминофеном (парацетамол) и ибупрофеном (нурофен) - иногда в сочетании с кофеином. Уступая опиатным (наркотическим) аналгетикам по “силе” действия, они имеют неоспоримые преимущества в плане безопасности, не вызывают толерантности или физической зависимости, что, собственно, и обосновывает возможность их безрецептурного приобретения (С.С.Павленко, 1999).

В нашей стране, помимо указанных болеутоляющих средств, к безрецептурному отпуску разрешен также ненаркотический аналгетик метамизол (анал-гин). Он пользуется большой популярностью у населения, что подтверждается тем, что приобретают его до 45% посетителей аптек, а если к этому добавить препараты на его основе, то число покупателей увеличивается до 79%. Конечно, такую картину вряд ли можно представить в какой-либо европейское стране, где он давно уже изъят из аптек. Распространенность анальгина в обществе - дань национальной традиции использовать его при болевых синдромах различной локализации как в поликлинических, так и е стационарных условиях. Об этом свидетельствуют и опросы врачей (В.С.Шухов и со-авт,1999), большинство принявших участие в анкетировании (24%) отдали предпочтение анальгину при нетяжелых болях. Естественно, что мнение профессионалов решающим образом сказывается и на психологии больных.

Между тем негативное мнение экспертов ВОЗ об этом препарате хорошо известно. Оно базируется на данных о потенциальной миело-, гепато-и не-фротоксичности пиразолоно-вых производных и подкрепляется наличием более действенных и безопасных аналгетиков особенно парацетамола и ибупрофена. Справедливости ради следует сказать о том, чтс кратковременное применение аналгина у больного без аллергии к нему вряд ли приведет г развитию значимых токсических эффектов, для появлени? которых нужны либо большие разовые дозы, либо неоднократный повторный его прием е течение определенного промежутка времени. Исключение составляют дети младшего возраста, у которых пиразолоно-вые производные могут оказать негативное действие достаточно быстро.

В фармакодинамически> эффектах аспирина, парацетамола и ибупрофена много общих черт, однако, они имеют клинические особенности болеутоляющего действия и различаются по переносимости. Именно врачи в содружестве с фармацевтами должны обеспечить понимание больными ключевого положения о том, что как обезболивающие средства указанные препараты принципиально равноэффективны, хотя возможны индивидуальные предпочтения какого-либо из них, обычно лишенные объективных оснований. В то же время навязываемое рекламой представление о том, что “безрецептурный препарат - безопасный препарат”, по крайней мере, в отношении обсуждаемых средств, весьма опасно. Все они обладают определенными негативными свойствами, которые проявляются при пренебрежении противопоказаниями к их назначению, при нарушении схем их применения и использовании препаратов лицами с факторами риска. При самостоятельном использовании лекарств людьми без медицинского образования трудно исключить возможность передозировки (случайной или умышленной) и отравления, правильной оценки пациентом синдрома отдачи (rebound), предусмотреть нежелательное взаимодействие с другими медикаментами. Особенно плохо то, что индуцируемые НПВС расстройства, как правило, не фиксируются, т.к. непосредственно жизни они не угрожают. Вместе с тем, коррекция этих нарушений требует дополнительных затрат и, следовательно, они представляют собой важную проблему общественного здравоохранения. Поэтому безопасность является первостепенным и не менее важным, чем эффективность, критерием выбора средства для самолечения боли.

При легких и умеренных болях рекомендуются следующие разовая (и суточная) дозы препаратов, в которых они “приблизительно равноэффектив-ны”: аспирина - 325-500 мг (не более 3 г в сутки), парацетамола - 325-500 мг (не более 3-4 г), ибупрофена - 200 мг (не более 800-1200 мг). Причем выбор того или иного болеутоляющего средства может зависеть от сочетания его фармакодинами-ческих эффектов (F.D. Sheftelt, 1997). Например, наиболее комплексная активность - анал-гетическая, антипиретическая, противовоспалительная, анти-тромбоцитарная - присуща аспирину. Поэтому даже его однократное применение при менструальных болях и (или)сопровождающей месячные головной боли может увеличить кровопо-терю. Ибупрофен и парацетамол лишены антитромбоцитар-ного действия, кроме того, для парацетамола не характерны лекарственные взаимодействия и он показан при “аспи-риновой” астме и детям, у которых прием аспирина ассоциирует с развитием синдрома Рея. У ибупрофена мало выражены антипиретические свойства, он несколько снижает активность антигипертензивных препаратов (бета-блокаторов, диуретиков), причем при совместном использовании с последними повышается риск нефро-токсических осложнений. В то же время, кратковременное (до месяца) применение ибупрофена детьми с лихорадкой (5 или 10 мг/кг в виде суспензии) не менее безопасно с точки зрения повреждения почек, чем парацетамола (12 мг/кг).

Аналгетические свойства аспирина, парацетамола и ибупрофена объясняют сочетанием не только давно известного периферического, но и центрального действия. Центральный эффект может быть связан с их влиянием на нейрональные структуры спинного мозга, участвующие в интеграции ноци-цептивных сигналов, с вовлечением серотонино- и адренерги-ческой нейромедицации, а также с нарушением синтеза про-стагландинов в головном и спинном мозге (McCormack К., 1994). Этот эффект выявлен у парацетамола, ибупрофена и на основании экспериментов на животных предполагается у ряда других НПВС. К сожалению, практически нет прямых данных, подтверждающих такое действие НПВС в обычно используемых дозах у людей, хотя, например, показана болеутоляющая активность аспирина при интратекальном введении (J.C. Devoghel, 1983). Значительно подробнее изучено периферическое действие, которое связано, в основном, с влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоно-вой кислоты (J.R.Vane et al., 1996). Они угнетают синтез про-стагландинов в спинном мозге и периферических тканях, уменьшая гипералгезию при повреждении или воспалении тканей (D.B.Carr et al., 1999).

Как известно, существуют две формы циклооксигеназы -конституциональная (ЦОГ-1), в результате деятельности которой образуются “гомеостати-ческие” простагландины 1^ и Е^, а также тромбоксан А^, и индуцированная (ЦОГ-2), появляющаяся только при воспалении и тоже контролирующая синтез простагландинов, но именно тех, которые являются “провос-палительными”. Ингибировани-ем ЦОГ-2 объясняют противовоспалительный эффект препаратов, в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие и в первую очередь - “НПВС-гастропатия”. Это и понятно,поскольку основными физиологическими функциями “гомеостатических” простагландинов являются:

• сохранение кровотока желудка, обеспечение его функции и репаративных процессов;

• стабилизация и увеличение толщины слизистого барьера, защищающего желудок и кишечник от агрессивных воздействий;

• стимуляция секреции бикарбонатов за счет активации желудочного натриевого насоса, что способствует нейтрализации ионов водорода и предупреждает их обратную диффузию;

• стабилизация микроциркуляции в слизистой оболочке желудка;

• ингибирование секреции хлористоводородной (соляной) кислоты в желудке;

• стимуляция ростковых факторов эпителия слизистой оболочки желудка;

• стабилизация почечной ге-модинамики за счет регулирования почечного кровотока.

В первую очередь речь идет об изъязвлении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что более чем в 90% случаев изъязвление желудка ассоциируется с хроническим инфицировани-ем Helicobacter pylori или с применением НПВС. Негативный эффект препаратов обусловлен сочетанием первоначального прямого (местного) повреждающего действия на слизистую желудка, затем - их системного действия (ингибиция ЦОГ-1 - нарушение синтеза гастропротек-тивных простагландинов). Примечательно, что уменьшение интенсивности местного компонента (например, при приеме кишечнорастворимых форм аспирина, его парентеральном или ректальном введении) снижает, но не устраняет ульцеро-генный эффект.

Потенциально все НПВС могут вызвать “острую гастропа-тию”. Причем ультраструктурные поверхностные повреждения слизистой желудка возникают уже через несколько минут, а определяемые эндоскопически гастродуоденальные субэпителиальные кровоизлияния и эрозии - через несколько часов после приема препаратов. Характерно, что у 100% (!) здоровых добровольцев начальные повреждения развиваются уже после однократного применения аспирина в дозах 650-1300 мг. Вероятность возникновения и тяжесть гастро-интестиналь-ных осложнений НПВС в значительной степени зависит от факторов риска. К доказанным факторам риска относятся:

- возраст старше 65 лет - наличие язвы желудка в анамнезе

- высокие дозы и (или) частое использование НПВС

- сопутствующее применение кортикостероидов

- длительное лечение (> 3 месяцев) НПВС.

В качестве вероятных факторов риска называют:

- заболевания, для лечения которых применяют НПВС (рев-матоидный артрит)

- пол - чаще у женщин

- курение

- злоупотребление алкоголем

- инфицирование геликобак-тером

Очевидно, что указанные факторы риска следует рассматривать в качестве абсолютных или относительных противопоказаний при выборе НПВС даже для кратковременного купирования боли в “домашних условиях”. В ряде работ сообщается, что при прочих равных условиях наименее вероятно повреждение желудка при применении ибупрофена (S.E. Gabriel etal., 1991; M.R. Griffin et al.. 1991; D. Henry et al., 1993).

Вообще следует четко различать реальную и хорошо изученную опасность применения не-стероидных средств для лечения лихорадки и, особенно, воспалительных процессов, предусматривающую их курсовое, периодически повторяющееся применение, и риск использования НПВС для, как правило. “разового” купирования боли в домашних условиях. Их “анал-гетические” дозы ниже, чем “противовоспалительные” и, безусловно, несут меньший риск для пациента. Исследования, в которых осуществлялась раздельная оценка безопасности аспирина, парацетамола и ибупрофена показали, что два ! последних препарата переносятся примерно одинаково и лучше, чем аспирин. К сожалению, до последнего времени не проводилось непосредственного сравнения переносимости парацетамола и ибупрофена при их повседневном применении в дозах, рекомендуемых для безрецептурных лекарств, и в течение периодов их приема по поводу обычной острой боли различной этиологии. На основании представлений о том, что оба препарата неселективно блокируют разные типы ЦОГ, но противовоспалительное действие парацетамола менее выражено, чем у ибупрофена, парацетамол стали считать наиболее безопасным безрецептурным аналгетиком первой линии.

Следует признать, что парацетамол значительно более активен как антипростагландино-вый препарат в мозге (что даже позволило высказать предположение о существовании третьей изо-формы ЦОГ-3, к которой он тропен). В то же время на различных экспериментальных моделях показано и его периферическое действие. Так, его 1Сдц (концентрация, необходимая для 50%-ного ингибирования ЦОГ) для ЦОГ-2 выше, чем у ибупрофена на 85% и ниже, чем у ацетилсалициловой кислоты на 52%. Это означает, что противовоспалительное действие у парацетамола есть и оно менее выражено, чем у ибупрофена, но больше в сравнении с сали-цилатами. А вот его влияние на конституциональную ЦОГ-1 примерно в 4 раза меньше, чем у ибупрофена и в 10 раз - чем у аце-тилсалициловой кислоты. Это отражается на индексе !Сдд для ЦОГ-2/ЦОГ-1. Для парацетамола он составляет 7,4, для ибупрофена - 15, для ацетилсалициловой кислоты - 166.

Тем не менее, этот индекс, по нашему мнению, не должен абсолютизироваться, поскольку одинакового его значения, например, 0,1 можно достичь как при малых концентрациях (ЦОГ-2, к примеру,-0,01, а ЦОГ-1 -0,1 мкг/мл), так и при чрезвычайно высоких концентрациях (для ЦОГ-2 она равна, скажем, 100, а для ЦОГ-1 - 1000 мкг/мл). В первом случае препарат обладает противовоспалительными свойствами, поскольку уже в малых концентрациях подавляет провоспалительную ЦОГ-2. Наличие подобной активности у второго лекарства сомнительно, так как он подавляет воспалительный процесс в больших концентрациях, а, следовательно, его надо применять в больших дозах. В этом случае гарантий равной безопасности лекарств с одинаковым индексом ЦОГ-2/ЦОГ-1 дать, конечно же, невозможно. Точно так же под критическим углом зрения можно рассматривать и проблему эффективности/безопасности лекарств с разными соотношениями ЦОГ-2/ЦОГ-1. Так, пиро-ксикам имеет это соотношение равное 250, в то время как аце-тилсалициловая кислота - только 166 и должна считаться потому в 1,5 раза более безопасной, хотя хорошо известно, что на самом деле это не так.

Безопасность аналгетиков, как и многих других лекарственных средств, определяется также особенностями метаболизма. Парацетамол метаболизи-руется в печени тремя путями: конъюгацией с глюкуронидами (60%), сульфатированием (35%) и биотрансформацией в системе ферментов цитохрома Р-450 (5%) (В.Т. Ивашкин и со-авт., 1999). Последний путь приводит к образованию пара-цетамоловых конъюгатов - производных цистеина и меркапту-ровой кислоты. Они обладают гепато- и нефротоксичностью, что может представлять опасность, особенно у детей (А.М. Запруднов, 1994). Вместе с тем, токсические эффекты парацетамола возникают, как правило, если он применяется в больших дозах, в среднетерапевти-ческих (если только он не применяется одновременно с такими активаторами системы цитохрома Р-450, как барбитура-ты, зиксорин, рифампицин, тео-филлин) дозировках он практически не токсичен. Ацетилсали-циловая кислота имеет значительно большую степень взаимодействия с системой микро-сомального окисления печени, поэтому она потенциально более гепатотоксична, чем парацетамол или ибупрофен. Не следует думать, что лекарственное поражение печени возможно лишь при длительном приеме лекарств. Даже при краткосрочном лечении, в том числе и при самолечении, нетяжелых болевых синдромов ацетилсалициловая кислота может приводить к гепатитам, нарушению синтеза белков, регулирующих свертывание крови, и даже печеночной недостаточности у лиц, страдающих алкоголизмом, гепатитами и висцеральными формами ревма-тоидного артрита (K.V.Speeg, 1996). Складывается впечатление, что ибупрофен имеет значительно меньше ограничений по заболеваниям печени для применения в качестве аналге-тика, поскольку и парацетамол, подобно аспирину, у больных, злоупотребляющих алкоголем может вызывать поражения печени. На заседании Фармакологического комитета МЗ РФ в декабре 1998 г. даже принято решение о внесении в текст инструкции на парацетамол предупреждения о том, что “Лицам, злоупотребляющим алкоголем, перед приемом препарата необходимо посоветоваться с врачом. Парацетамол может оказать повреждающее действие на печень”. В связи с этим актуальным становится вопрос о безопасности параце-тамолсодержащих препаратов для снятия похмельного синдрома (например, эндрюс анс-вер). Рекомендации такого рода, в последнее время часто звучащие со страниц популярных медицинских изданий, не могут быть признаны верными.

Токсическое действие лекарства во многом зависит от его распределения в организме, оцениваемого по объему распределения (Vd), т.е. теоретическому объему, в котором вещество может быть одномо-ментно полностью растворено в жидкостях организма. Способность молекулы лекарственного вещества достичь ткани во многом зависит от его растворимости и связывания с белками плазмы крови Оно легко диффундирует в ткани, если обладает высокой лило-фильностью, неионизировано и имеет высокий Vd. Объем распределения рассматривается в сравнении с контрольным объемом в 0,6 л/кг, что соответствует объему обменной воды, те плазмы, интерстициальной жидкости и цитозольной воды. Если Vd ниже, чем 0,1 л/кг, то это значит, что вещество не распределяется в ткани, действует в просвете кишечника. В диапазоне 0,1-0,6 л/кг лекарство выходит из плазменного компонента, проникает в интер-стициальную жидкость, но не входит в клетки, превышение показателя Vd 0,6 л/кг говорит о том, что вещество проникает в клетку и связывается с клеточными структурами Последнее желательно, если речь идет, например, об антибиотиках, действующих на внутрикле-точно расположенных возбудителей (азитромицин, кларитро-мицин), но может быть причиной токсического, повреждающего действия на клетку, если речь идет о других лекарствах С этой точки зрения ибупро-фен, имеющий Vd=0,26 л/кг потенциально менее цитотокси-чен, чем парацетамол, у которого Vd=0,62 л/кг (Р.А. Chyka et al , 1995, S.C. Scott et al., 1999) Возможно, именно этим можно объяснить его меньшую, чем у парацетамола, гепатотоксич-ность. Повторим, что истинное, клинически подтверждающееся действие парацетамола на печень появляется в суточной дозе свыше Юг, что в 2,5 раза больше, чем рекомендуемая терапевтическая доза для взрослых Но исключить ее при приеме малых доз препарата при алкоголизации невозможно

Потребность в коррекции болевого синдрома часто возникает при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Хотя это лечение и лишено патогенетической направленности, все-таки нельзя не признать, что оно значительно облегчает состояние больного. Наиболее безопасными аналгетиками для такого краткосрочного применения считаются ибупрофен и парацетамол Отчетливо прослеживается аналгетическое действие названных препаратов при ангине, где можно наблюдать изменение интенсивности и характера боли в горле с течением времени Применив специально разработанную шкалу исследования боли, F.Boureau и соавт. (1999) в двойном слепом исследовании показали, что ибупрофен в дозе 400 мг в сутки значительно превосходил парацетамол в дозе 1000 мг в сутки по аналгетической активности Уменьшение болевых ощущений в горле приводило к уменьшению трудностей в глотании, которое наступало даже раньше, чем развивался анал-гетический эффект Частота слабо выраженных побочных эффектов изученных в этом исследовании аналгетиков была одинаковой Практические врачи должны также принять во внимание, что стоимость ибу-профена в дозе 400 мг (нуро-фен) и парацетамола в дозе 1000 мг (панадол) идентична (Фарм-индекс. 1999), что при условии большей эффективности ибупрофена (с помощью специальной шкалы рассчитано, что она выше на 10%) заставляет отдавать предпочтение именно ему.

В 1999 году были опубликованы результаты первого крупномасштабного исследования PAIN, посвященного сравнительной безопасности применения в общей практике аналгетиков первой линии - аспирина, парацетамола и ибупрофена (N. Moore et al., 1999). В исследовании приняли участие более 8000 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, нуждавшиеся в коротком курсе лечения по поводу боли слабой и умеренной интенсивности (суставные и мышечные боли, боли в спине, острые бактериальные и вирусные респираторные инфекции) Оно было рандомизированным, многоцентровым испытанием с применением слепого контроля, и проводилось в 3 группах больных одновременно, что позволило сделать корректное сравнение изученных признаков в разных группах. Больные (у них не было противопоказаний к приему НПВС) получали пронумерованные таблетки аспирина (500 мг), парацетамола (500 мг) и ибупрофена (200 мг), рекомендуемая доза любого препарата составляла до 6 таблеток в сутки. Длительность лечения составляла от 1 до 7 дней,причем оценка его результатов проводилась по данным, представляемым больными и врачами, с использованием современных методов статистики.

При общей оценке 74,2% пациентов, получавших ибупрофен, оценивали лечение как отличное или хорошее, что являлось достоверно более высоким показателем эффективности, чем у парацетамола (69,2%) и аспирина (68,6%). Частота всех неблагоприятных явлений, включая легкие, была наименьшей у лечившихся ибупрофе-ном (19,5%) и наибольшей при использовании аспирина (25,9%). Статистически значимых различий между ибупрофе-ном и парацетамолом (частота побочных эффектов для последнего 21,4%) не получено. При этом частота значимых неблагоприятных явлений (тяжелых и умеренных) составила: в группе аспирина 18,7%, парацетамола 14,5%, ибупрофена 13,7%. Общее число желудочно-кишечных осложнений, включая диспепсию и боль в животе, реже наблюдались при использовании ибупрофена (соответственно 4,0% и 2,8%, желудочно-кишечных кровотечений не зарегистрировано), чем парацетамола (5,3% и 3,9%, 4 случая кровотечения) и аспирина (7,1% и 6,8%, 2 случая кровотечения) (табл.)

Данное крупномасштабное исследование показало, что в принципиально равноэффек-тивных аналгетических дозах парацетамол и ибупрофен имеют сходную переносимость, которая отчетливо лучше, чем у аспирина. В то же время ибупрофен вызывает меньше неблагоприятных желудочно-кишечных явлений, чем даже парацетамол (по данным литературы, частота кровотечений при использовании ибупрофена ничтожно мала и не превышает 0,02%). Эти данные являются весомым основанием для модификации тактики применения НПВС и рекомендации врачам общей практики чаще выбирать ибупрофен среди аналгетиков первой линии для кратковременного лечения состояний, сопровождающихся болью. Выраженность обезболивающего эффекта во многом будет зависеть не только от наличия у препарата противовоспалительных свойств, антиноцицептивной активности, от его дозировки, но и от пути введения. Конечно, в стационарных условиях возможен парентеральный способ, позволяющий добиваться более быстрого эффекта, чем пероральный, при котором довольно много времени тратится на всасывание и распределение лекарства Но путь введения, как показывает практика, может быть камнем преткновения для безопасности препарата и даже для перспектив его клинического применения вооб-! ще, как это хорошо видно на ! примере кеторолака, который \ при внутривенном введении i вызывает поражение почек По-^: этому в США для обеспечения | безопасности он рекомендуется ' при разных способах примене-' ния в малых дозах, в которых его аналгетические возможности не отличаются от таковых у парацетамола или ибупрофена, тем не менее, его потенциальная токсичность все-таки выше (Н McQuayetal . 1998)

Таблица Частота самых распространенных значимых неблагоприятных явлений при применении ацетилсалициловои кислоты (аспирина), ибупрофена (нурофена) и парацетамола

	Аспи рин	Нуро фен	Пара цетамол	Нурофен в срав. с аспири ном (величина р)	Нурофен в срав. с параце тамолом (величина р)
СИСТЕМЫ	10.1	7.0	7.8	<0,001	0,25
Организм в целом	7,1	4,0	5,3	<0,001	0,025
Пищеварительная	2,0	1.9	1,9	0,88	0,99
Нервная система	1.0	0,6	0,6	0 15	0,99
Дыхательная	0,9	0,5	0,6	0,09	0,6
Органы чувств	0,7	0,4	0,6	0,13	0.28
Сердечно-сосудистая	0.7	0,8	0,6	0,43	0,21
Кожа	0,4	0,3	0,2	0,67	0,61
Костно-мышечная	0,2	0,3	0,2	0,32	0,2
Расстройства мочеиспускания	0,1	0,1	0,1	0,99	0,42
ТЕРМИНЫ COSTART
Боль в животе	6,8	2,8	3,9	<0,001	0,024
Диспепсия	3,1	1,4	2,2	<0,001	0,019
Тошнота	2,5	1,5	1,5	0,01	0,91
Головная боль	1,3	1,4	1.6	0,88	0,59
Диарея	0,9	,8	1,1
Астения	0,9	0,8	0.7
Сонливость	0,7	0,6	0,8
Боль	0,9	0,6	0,6
Рвота	0,7	0,4	0,6
Головокружение	0,6	0,6	0,5
Боль в спине	0,4	0,5	0,7
Метеоризм	0,3	0,4	0,4

Уровень статистической значимости установлен на 0,035. Сравнение проводилось при общей частоте >10%. Приведенные величины “р” представляют собой двухсторонние критерии c²
COSTART = словарь символов кодирования для неблагоприятных реакций (3-е издание).

Таким образом, проблема выбора аналгетика для самолечения болевого синдрома упирается в проблему его безопасности Нет сомнения, что среди прочих равных фармакологических возможностей лекарств предпочтение следует отдать наименее токсичному из них Очерчивая четкий круг безрецептурных аналгетиков в виде метамизола, ацетилсалицило-вой кислоты, парацетамола и ибупрофена, мы приходим к выводу, что жесткий сравнительный фармакологический экзамен даже при условии назначения их эпизодически могут пройти только два последних В целом в определенном интервале доз они дают сопоставимые результаты по лечению болевого синдрома, хорошо переносятся и не вызывают существенных побочных реакции Вместе с тем, приведенным выше ужесточенным клинико-фармакологическим критериям, особенно в разряде взаимодействия лекарств более других отвечает ибупрофен

Литература

1. Запру днов А.М. Парацетамол в педиатрической практике. М., Стерлинг Хелс,1994:26-52

2. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шеп-тулин А^., Макарьянц MJI. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических аналгетиков. Клиническая фармакология и терапия, 1999; 8(5): 51-4

3. Павленко С.С. Лечение хронической боли нестероиаными противовоспалительными средствами. Боль и ее лечение. 1999;10:4-8

4. Шухов B.C., Xapnep Дж. Аналгетики в России, проблемные вопросы. Клиническая фармакология и терапия. 1999; 8(6): 10-18

5. Фарм-индекс. 1999; 79 (22.12.99)

6. Boureau F. et al. Evaluation oflbuprofen vs Paracetamol analgesic activity using a sore throat pain model. Clin Drug Invest. 1999; 17(1):1-8)

7. Сагг DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet. 1999; 353:2051-8

8. Devoghel JC Small intrathecal doses of lysine-acetylsalicylate relieve intractable pain in man. J Intern Med Res 11:90-91, 1983

9. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. Ann Intern Med 115:787-796,1991

10. Chyka PA, Holley JE, MandreU TD, Sugathan P Correlation of drug pharmacokinetics and eftectiveness of multiple-dose activated charcoal therapy. Annals ofEmerg Med. 1995,25 (3):356-362

11. Griffin MR, Piper JM.DaughertyJR et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 114:257-263,1991

12. Henry D, Dobson A, Turner C. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 10:1078-1088, 1993

13. Uchtenstein DR, Syngal S, Wotfe MM. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. The double-edged sword. Arthritis and Rheumatism. 1995; 38(5): P6-P19

14. McCormack К. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the dissociation between their antiinflam-matory and analgesic effects. Drugs. 1994; 47 (suppl.5): 28-4S

15. McQuay H, Moore A. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University Press, 1998

16. Moore IN, Ganse EV, Le Pare J-M et al. The PAIN Study: paracetamol, aspirine and ibuprofen new tolerability study. A large scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirine, ibu-profen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest., 1999; 18(2): 88-98

17. Moreland LW, Clair EW. The use of analgesics in the management of pain in rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North America. 1999; 25(1): 155-191

18. Scott SC. et al The pharmacokinetics of ibuprofen suspension, chewable tablets, and tablets in chil-dren with cystic fibrosis. J Pediatr 1999;134(1): 58-63

19. ShefteU FD. Role and impact of over-the-counter medications in the management of headache. Neurol Clin. 1997; 15(1): 187-198

20. Speeg KV. OTC analgesic use in people who consume alcohol. OTC analgesic use. Special report. 1996:53-5

21. Vane JR, Botdng RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. ScandJ Pheumat. 1996; Suppl. 102:9-21