* J. of Clinical Oncology. 1998. Vol. 16, № 4

Richard Payne, Sussan D. Mathias, David J. Pasta, Lee A. Wanke, Rhys Williams, Ramy Mahmoud

Цель исследования. Сравнение удовлетворенности терапией боли, побочных эффектов, испытываемых пациентами, и общего благополучия пациентов с распространенным раком, которые использовали трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с фентанилом (Дюрогезик, компании "Janssen Pharmaceuticals", Titusville, NJ, USA) или пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия (MS Contin, фирмы "Регdue Frederick Co.", Norwalk, CT или Oramorph SR, фирмы "Roxanne Laboratories", Columbus, OH, USA).

Пациенты и методы. В исследовании влияния препаратов на качество жизни участвовали в общей сложности 504 онкологических больных. Для оценки состояния пациентов использовали следующие инструменты: шкалу Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G), шкалу Brief Pain Inventory (BPI), анкету Medical Outcomes Study (MOS), шкалу Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS), а также оригинальные шкалы, разработанные и апробированные для этого исследования.

Результаты. У большинства пациентов обеих лечебных групп был рак поздней стадии (IV/D). Пациенты первой группы, использовавшие ТТС с фентанилом, были более удовлетворены обезболиванием, чем пациенты, получавшие пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия (Р=0,035). Кроме того, у пациентов первой группы побочные эффекты анальгетика возникали значимо реже (Р<0,002) и были менее выраженными (Р<0,001). Эти результаты отмечены в группе, где больные старше больных второй группы (Р<0,001) и имели более низкие оценки функциональной активности и благополучия (Р=0,001). Между двумя группами больных не было выявлено значимых различий в интенсивности боли, качестве сна и других симптомах.

Выводы. Наши результаты показали, что пациенты более удовлетворены ТТС с фентанилом, чем пероральными лекарственными формами морфина пролонгированного действия. Меньшая частота и менее тяжелые побочные эффекты в группе больных, использовавших ТТС с фентанилом, может быть одной из причин того, что пациенты первой группы были больше удовлетворены терапией боли.

На протяжении более 20 лет пероральный морфин использовался как стандартный препарат для терапии умеренной и сильной раковой боли и был включен в одобренное Всемирной организацией здравоохранения и Агентством по политике и исследованиям в области здравоохранения Руководство по терапии раковой боли [1]. Вместе с тем ощущалась нехватка данных для сравнения эффективности морфина с эффективностью других опиоидных анальгетиков, особенно в плане различий побочных эффектов и общей удовлетворенности пациентов терапией боли. До недавнего времени единственной альтернативой пероральному приему анальгетиков было их внутривенное, подкожное или интра спина ль ное введение, которое является трудоемким, дорогим и часто требует госпитализации пациента. Создание пероральных лекарственных форм пролонгированного действия и ТТС с опиоидами стало крупным достижением, которое оказало большое влияние на клиническую практику, улучшив, в частности, соблюдение пациентами режима терапии и дав им возможность спать всю ночь или несколько часов подряд [2, 3].

В настоящее время имеются пероральные лекарственные формы морфина и оксикодона пролонгированного действия и разрабатывается такая же лекарственная форма гидроморфина. Фентанил можно применять с помощью трансдермальной терапевтической системы (ТТС), обеспечивающей его поступление в кровь с постоянной скоростью. Непрерывное поступление в организм опиоидных анальгетиков, которое обеспечивается этими лекарственными формами, позволяет поддерживать в крови и в СМЖ более равномерные концентрации опиоидов, благодаря чему сводятся к минимуму эффекты, связанные с максимальными И минимальными концентрациями. Это очень важно при терапии раковой боли и других хронических болевых синдромов, при которых пациенты испытывают боль круглые сутки. При использовании пероральных пролонгированных форм и ТТС пациенты могут не испытывать усиления боли в конце интервала между введениями доз анальгетиков, что происходит в тех случаях, когда анальгетики вводят по мере необходимости [2, 3].

Разработаны многочисленные инструменты, позволяющие надежно измерять различные аспекты качества жизни онкологических пациентов [4]. Терапия боли имеет важное значение для обеспечения достаточно высокого качества жизни пациентов [5]. Цель настоящего исследования состояла в сравнении удовлетворенности терапией боли, побочных эффектов, испытываемых пациентами, и общего благополучия пациентов с распространенным раком, которые использовали трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с фентанилом или принимали пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия. Настоящее исследование на сегодняшний день является одним из самых крупных клинических испытаний, в котором сравнивались указанные параметры у пациентов, использовавших ТТС с фентанилом или принимавших пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия [6]. Для участия в исследовании были отобраны пациенты принимавшие препарат MS Contin (фирма "Perdue Frederick Co.", Norwalk, CT, USA), или препарат Oramorph SR (фирма "Roxanne Laboratories", Columbus, OH, USA), которые представляют собой две разновидности пероральной лекарственной формы морфина пролонгированного действия, или использовавшие Дюрогезик (ТТС с фентанилом, компании "Janssen Pharmaceuticals", Titusville, NJ, USA). Эти три препарата - наиболее широко применяемые в США опиоидные анальгетики пролонгированного действия.

Пациенты и методы.

Участники исследования. В исследовании приняли участие 513 больных раком, использовавших Дюрогезик, MS Contin или Oramorph SR. Больные были отобраны в 68 медицинских учреждениях США, включая Онкологический центр им. M.D. Anderson Техасского университета (п=135); 18 более мелких онкологических центров (п-151) и 49 частных онкологических кабинетов (п=227). Участие в исследовании предусматривало заполнение анкеты с ответами на вопросы о связанном со здоровьем качестве жизни и удовлетворенности лечением. Критериями включения в исследование служили: возраст - не моложе 18 лет, прием предшествующего анальгетика не менее двух недель, способность понять и подписать информированное согласие, а также умение говорить и читать по-английски и понимать английский язык.

Анкета, касающаяся результатов лечения. Эта анкета предназначена для оценки ключевых параметров качества жизни, зависящих от рака, раковой боли и получения обезболивающего препарата. В анкете используются шкалы, рекомендованные специалистами по качеству жизни и группой клиницистов. Отбор оцениваемых параметров уточняли в процессе беседы пациента с глазу на глаз с интервьюером, а также путем тщательного изучения соответствующей литературы. Примерно на две трети анкета состояла из элементов уже существующих широко используемых надежных инструментов. Они включали шкалу Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) [7], шкалу Brief Pain Inventory (BPI) [8], шкалу Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS) [9] и анкету Medical Outcomes Study (MOS) [10]. Остальную часть анкеты составляли оригинальные инструменты, разработанные специально для этого исследования, касавшиеся аспектов, которые имели непосредственное отношение к участвующим в исследовании пациентам. Более подробная информация об инструментах и шкалах, включенных в анкету, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Анкета о качестве жизни и удовлетворенности лечением: показатели и источники

* TAG=Technology Assessment Group.

Заполнение анкеты. Анкета предназначена для самостоятельного заполнения пациентами, и подавляющее большинство из них (94,6%) заполнили ее без посторонней помощи. В большинстве случаев, если пациенты заполняли эту анкету в медицинском учреждении, участвующем в исследовании, то делали это в ожидании ранее назначенного приема у врача. В среднем на заполнение анкеты пациентам требовалось 35 мин. Двадцать семь анкет (5,4%) были заполнены интервьюером по причине того, что болезнь или плохое зрение помешали пациентам сделать это самостоятельно. Примерно 30% анкет были присланы по почте (а не заполнялись в клинике или хосписе). Частота заполнения и возврата анкет, разосланных по почте, была одинаково низкой во всех лечебных группах: 23% - для пациентов, получавших MS Contin, 24% - для пациентов, получавших Oramorph RS, и 24% - для пациентов, которые использовали Дюрогезик. Низкая частота ответов является потенциальным источником систематической ошибки.

Координаторов исследования каждого медицинского учреждения в централизованном порядке обучали лично или по телефону с целью обеспечения одинакового порядка заполнения анкет всеми пациентами во всех учреждениях. Координаторы были ответственны за мониторинг заполнения анкет и проверку полноты заполнения анкет.

Объем выборки первоначально рассчитывали путем изучения вариабельности двух основных параметров: удовлетворенности лечением и качества сна. Целевой объем выборки в количестве 400 пациентов, т. е. не менее 200 пациентов в каждой лечебной группе, был основан на 80% мощности выявления 10% различия при уровне значимости, равном 0,05; при этом исходили из того, что стандартное отклонение составляет примерно 35% от среднего значения.

Статистические методы. Данные о качестве жизни анализировали в отношении всех доступных для оценки пациентов. Все анализы проводили с помощью статистической программы SAS for Windows version 6.10 (SAS Institute, Gary, NC, USA).

Для сравнения показателей качества жизни, связанного со здоровьем, и удовлетворенности лечением в обеих группах (первая - использовавшая ТТС с фентанилом, вторая - получавшая пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия) применяли различные анализы. Основными параметрами клинического результата были удовлетворенность лечением и качество сна. На основании данных предшествующего исследования [6] мы предположили, что пациенты, использовавшие ТТС с фентанилом, будут более удовлетворены лечением и качеством сна, чем пациенты, получавшие пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия. Все остальные параметры клинического результата считались второстепенными и предполагалось, что они не будут иметь статистически значимых различий между группами.

Основополагающие анализы валидности данных были проведены в качестве составной части общего плана анализа как для ранее апробированных, так и для новых шкал, например удовлетворенности лечением. Сходящуюся валидность оценивали путем изучения корреляций между шкалами качества жизни. Применяли вариационный кластерный анализ для оценки валидности известных многомерных шкал и изучения других возможных шкал. При этом подходе используется метод итеративного разбиения с целью разделения группы параметров на неперекрывающиеся подгруппы, каждая из которых является почти одномерной.

Оценка параметров клинического результата с целью определения того, какие переменные можно комбинировать в шкалах, выявила довольно простую структуру. Кластерный анализ переменных позволил идентифицировать в общей сложности 6 основных шкал, которые объясняют значительную часть вариабельности. Кроме того, создание таких шкал как простых средних значений компонентов было адекватным первым приближением к оптимальной шкале главных компонентов. Эти шкалы обобщены следующим образом:

функциональная шкала, состоящая из социального, эмоционального и функционального блоков шкалы FACT-G;

шкала симптомов, состоящая из 24 пунктов MSAS. Любой симптом мог быть вызван раком или другими анальгетиками, используемыми для облегчения боли, а также иными противораковыми препаратами;

шкала боли, остоящая из пунктов BPI и пункта Pain Disruption During Sleep;

шкала сна, состоящая из всех пуктов анкеты MOS за исключением пункта, оценивающего сонливость ("Трудно сохранять бодрость весь день");

шкала удовлетворенности, состоящая из пунктов, которые касаются простоты использования, удовлетворенности данной лекарственной формой (ТТС в сравнении с пероральной), желания продолжать использование данной лекарственной формы, вероятности того, что пациент порекомендует данную лекарственную форму другим больным, а также дают ответы на вопрос: соответствует ли препарат ожиданиям пациента, облегчает ли он боль в той нее степени, что и другие препараты;

шкала побочных эффектов, состоящая из двух пунктов, один касается частоты, другой - тяжести любых побочных эффектов, связанных с применением анальгетиков.

Из-за различий демографических характеристик пациентов и их исходного функционального статуса был проведен анализ ковариаций. Этот анализ учитывал демографические характеристики пациентов (возраст, раса, образование, пол и семейное положение), физическое благополучие, стадию рака и учреждение здравоохранения. Сравнивали средние суммарные балльные оценки больных обеих групп (использовавших Дюрогезик и принимавших пероральные препараты морфина).

Из статистического анализа в силу различных причин были исключены 24 пациента, из них 15 были исключены, так как не соответствовали критериям включения и по каким-то организационным причинам, а 9 - в связи с тем, что их лечили в таких учреждениях, где все пациенты получали только один из трех испытуемых препаратов,

Результаты

Демографические характеристики. В конце сбора данных выяснилось, что в этом исследовании разные лечебные группы не совпадали по числу пациентов: в группе, получавшей пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия, было 295 пациентов, а в группе, использовавшей Дюрогезик, - 209 пациентов.

В целом пациенты двух групп были сходны по большинству демографических характеристик, включая пол, расу, образование и семейное положение (табл. 2). Однако пациенты, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), были значимо старше пациентов, получавших пероральный морфин (Р<0,001).

Таблица 2

Демографические характеристики пациентов двух лечебных групп

* СО - стандартное отклонение

Распределение типов рака было статистически сходным в обеих группах. Самыми частыми типами были рак молочной железы, легкого, предстательной железы и поджелудочной железы, коло-ректальный рак. Между пациентами двух лечебных групп не было статистически значимого различия и по стадии рака. У большинства пациентов была поздняя стадия рака; примерно у 80% пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик) и у 74% пациентов, принимавших пероральный морфин, была стадия IV/D.

Средняя доза трансдермального фентанила составляла 84,35 мкг/ч (СО=63,3 мкг/ч; диапазон 25-400 мкг/ч), а медианная доза равнялась 75 мкг/ч. В литературе есть много сообщений о том, что трехдневная ТТС со скоростью выделения фентанила 25 мкг/ч равноценна приему 60-90 мг перорального морфина в сутки (в листке-вкладыше говорится о 90 мг). Эти коэффициенты пересчета показывают, что средняя суточная доза фентанила, равная 84,35 мкг/ч, равноценна примерно 200-300 мг морфина в сутки. У пациентов, принимавших пероральный морфин, средняя суточная доза составляла 194,95 мг (СО=308,4 мг; диапазон 15-3 000 мг), а медианная доза равнялась 120 мг. Средние суточные затраты на пероральный морфин и Дюрогезик были сходными. Действительно, они отличаются друг от друга не более, чем на 10%, если исходить из розничных цен.

Различия в распределении доз фентанила и перорального морфина были статистически значимыми (Р=0,001).

При изучении влияния дозы на параметры клинического результата было установлено, что доза зависела от интенсивности боли. Как и ожидалось, более высокие дозы получали пациенты с более сильной болью. Кроме того, мы установили, что у пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), связь между дозой и нарушениями сна, вызванными болью, была менее выраженной, чем у пациентов, которые принимали перо-ральный морфин, однако это различие не достигло уровня статистической значимости (Р=0,08). Это дает основание предполагать, что исходная гипотеза, согласно которой пациенты, использующие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), спят лучше, может быть справедливой при более высоких дозах.

Параметры клинического результата. Результаты проверки валидности шкал, с помощью которых оценивали качество жизни, совпали с ожидавшимися, т.е. классы пунктов, такие, как сон или боль, коррелировали между собой. Целесообразность комбинирования отдельных пунктов в пределах шкалы оценивали, используя показатели внутренней непротиворечивости, такие, как показатель альфа Кронбаха (диапазон составлял от 0,75 до 0,91 для всех шкал, за исключением социального благополучия, где этот показатель равнялся 0,58). Для всех композитных шкал простое среднее объясняло по меньшей мере 93% вариации, как и первая главная компонента. Иными словами, в худшем случае 7% объясняющей мощности одного композита было потеряно в результате принятия упрощающего допущения о равных весах отдельных переменных, (Это определили путем сравнения дисперсии, объясненной первой главной компонентой, с дисперсией, объясненной первой центроидной компонентой.)

Результаты сравнения двух лечебных групп по каждой из шести композитных балльных оценок описаны ниже и показаны в табл. 3.

Таблица 3

Композитные балльные оценки в двух лечебных группах

Примечание: Балльные оценки скорректированы на медицинское учреждение, стадию рака, физическое благополучие и демографические характеристики (возраст, пол, раса, образование и семейное положение).

* Шкалы от 0 до 100 баллов, в которых большая балльнзя оценка означает более высокую величину оцениваемого параметра (например, большая балльная оценка боли означает более сильную боль, большая балльная оценка удовлетворенности означает большую удовлетворенность).

1. Функциональный статус. Онкологические больные, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), имели значимо более низкие балльные оценки по шкале функциональной активности, которая представляет собой обобщенный показатель социального, эмоционального и функционального благополучия, измеренного по шкале FACT-G (Р<0,001).

2 - Боль. Составные балльные оценки боли были сходными в обеих лечебных группах. Было выявлено, однако, взаимодействие со стадией рака. У пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), была более сильная боль при раке стадий I/A и П/В, менее сильная боль при раке стадии Ш/С и одинаковая боль при раке стадии IV/D. Следует отметить, что фактическое число пациентов с раком стадии I или стадии II было небольшим (" 8%). Отдельные характеристики боли по шкале BPI, т. е. боль на прошлой неделе, боль в среднем и боль прямо сейчас (табл. 4), совпадали с общими результатами. Самооценки уровней боли по всем трем характеристикам были статистически сходными в обеих лечебных группах.

Таблица 4

Облегчение боли в двух лечебных группах

* Диапазон от 0 до 100; более высокие балльные оценки означают более сильную боль или большее облегчение боли.

3, 4. Сон, симптомы. Между двумя лечебными группами не было обнаружено статистически значимых различий в характеристиках сна и в балльных оценках симптомов по шкале MSAS.

5. Побочные эффекты. Наиболее резкое различие касалось двух пунктов - частоты и тяжести, которые оценивают общую выраженность побочных эффектов. У пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), побочные эффекты были более редкими и менее тяжелыми. Например, о том, что побочные эффекты никогда не возникали, сообщили большее число пациентов (50%), использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), по сравнению с теми, кто принимал пероральный морфин (36%; Р=0,002); в первой группе было также больше пациентов, сообщивших об отсутствии побочных эффектов или о том, что такие эффекты не причиняли им беспокойства (68% против 46%; Р=0,001). Поскольку эти параметры имеют обобщающую природу, они не дают возможности оценивать различия между отдельными побочными эффектами по частоте и/или тяжести.

6. Удовлетворенность. Общие результаты, касающиеся удовлетворенности, показывают, что пациенты, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), были значимо больше удовлетворены, чем пациенты, принимавшие пероральный морфин (Р=0,035). Различия между мужчинами и женщинами по каждому из шести композитных пунктов удовлетворенности и по пунктам побочных эффектов в двух лечебных группах показаны в табл. 5.

Таблица 5

Удовлетворенность и побочные эффекты, связанные с испытуемыми анальгетиками, у мужчин и женщин

* Диапазон от 0 до 100 баллов; более высокие балльные оценки свидетельствуют о более высоком значении оцениваемого параметра (например, более высокая балльная оценка удовлетворенности означает большую удовлетворенность, более высокая балльная оценка побочных эффектов означает большую частоту или тяжесть побочных эффектов).

Мужчины, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), выражали значимо более сильное желание и далее принимать этот препарат, с большей охотой собирались рекомендовать его другим больным и были более уверены в том, что он соответствует их ожиданиям. Мужчины также чаще сообщали, что ТТС с фентанилом (Дюрогезик) лучше облегчает боль, чем препараты, которые они получали раньше. Между женщинами двух лечебных групп по указанным параметрам значимых различий не отмечено.

Обсуждение

Наше исследование выявило несколько направлений для дальнейшего изучения. У пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), балльные оценки функционального статуса были ниже, чем у пациентов, которые принимали перо-ральный морфин; однако, несмотря на более низкую функциональную активность и даже на то, что в двух группах облегчение боли было примерно одинаковым, у пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), побочные эффекты возникали реже и были менее тяжелыми. Кроме того, у пациентов, использовавших Дюрогезик, была значимо выше удовлетворенность, проявлявшаяся большим желанием продолжать использовать данный препарат и большей вероятностью того, что препарат соответствовал их ожиданиям.

Мы не можем объяснить тот факт, что средний возраст пациентов, использовавших ТТС с фентанилом (Дюрогезик), отличался от среднего возраста пациентов, принимавших пероральный морфин. Вместе с тем клинический опыт показывает, что у пожилых пациентов побочные эффекты возникают чаще, чем у молодых. Направленность этого влияния противоположна той, которую можно было бы ожидать в случае существования значимого взаимодействия между возрастом и возникновением побочных эффектов.

Известно, что пол пациента влияет на восприятие боли и на реакцию на анальгетики [12]. Однако ранее не сообщалось о половых различиях в частоте побочных эффектов опиоидных препаратов. Подгрупповой анализ с разделением по полу показал, что увеличение удовлетворенности касается прежде всего мужчин. Если это наблюдение будут учитывать в последующих исследованиях, то можно будет выявлять половые различия в удовлетворенности, связанной с побочными эффектами, в отношении к предубеждениям по поводу использования морфина, или в других компонентах удовлетворенности. Другие возможные объяснения включают половые различия в терапии боли, такие, как коррекция доз или лечение побочных эффектов. Следует подчеркнуть, однако, что в группе, использовавшей ТТС с фентанилом (Дюрогезик), более редкие и менее тяжелые побочные эффекты наблюдались как у мужчин, так и у женщин. Мы установили, что мужчины и женщины, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), чаще жаловались на побочные эффекты предыдущих анальгетиков, чем пациенты, принимавшие пероральный морфин; мы не обнаружили других половых различий в предшествующей терапии боли или в интенсивности боли (до применения испытуемого препарата), которыми можно было бы объяснить эти половые различия в удовлетворенности терапией боли.

Как и ожидалось, пациенты сообщили, что их лечащие врачи повышали дозу испытуемого препарата до достижения сходных уровней облегчения боли, независимо от используемого препарата. Интересен тот факт, что имевшие худший функциональный статус пациенты, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), сообщали о меньших побочных эффектах несколько более высоких средних доз опиоидных анальгетиков (194,95 мг в сутки в группе, принимавший пероральный морфин, против 200-300 мг морфинового эквивалента в сутки в группе, использовавшей ТТС с фентанилом). Это различие, если оно достоверно, можно было бы объяснить рядом причин, включая различия в связывании молекул морфина и фентанила с разными подклассами рецепторов [13].

Различия между лечебными группами в качестве сна не достигли уровня статистический значимости (Р=0,08), однако полученные данные позволяют предположить, что возможное улучшение сна у пациентов, получавших более высокие дозы фентанила, были сведены на нет незначительными различиями у пациентов, получавших низкие дозы фентанила. Тот факт, что мы не смогли выявить различий между лечебными группами, можно объяснить меньшим влиянием на качество сна низких доз опиоидных анальгетиков, независимо от способа их введения.

Наше исследование является наиболее крупным поперечным сравнительным испытанием двух опиоидов - морфина и фентанила, опубликованным к настоящему времени. Принято считать оптимальной проспективную схему исследования, но в настоящем исследовании у большинства пациентов была конечная стадия рака, в связи с чем была высока вероятность их смерти в процессе проспективного длительного исследования с контрольным наблюдением. Присущая проспективным исследованиям большая продолжительность повышает риск потери данных [14]. Принятию решения о проведении поперечного исследования способствовали два фактора. Один фактор - возможность включения числа пациентов, достаточного для выявления статистически значимых различий, в рандомизированное испытание, в котором не применяются новые или излечивающие препараты; другой фактор - существование широкого круга медицинских учреждений, персонал которых проявил интерес к участию в этом исследовании.

Результаты настоящего исследования согласуются с данными другого недавно опубликованного рандомизированного открытого испытания на параллельных группах, проведенного по переменной схеме, в котором сравнивали ТТС с фентанилом (Дюрогезик) и пероральный препарат морфина пролонгированного действия у пациентов с распространенным раком, получавших паллиативную терапию [15]. Авторы указанного исследования, которое было проведено в различных медицинских учреждениях Великобритании, пришли к выводу, что применение ТТС с фентанилом (Дюрогезик) сопровождалось значимо более низкой частотой запоров (Р<0,001), более высокой частотой нормального стула (Р=0,002) и меньшей сонливостью в дневное время (Р=0,015) по сравнению с лечением пероральным морфином. Они предположили также, что лучший профиль побочных эффектов ТТС с фентанилом (Дюрогезик) мог быть причиной того, что пациенты отдали предпочнение этому препарату. Из числа пациентов, которые смогли выразить свое отношение к препаратам (п=136), значительная часть отдали предпочтение ТТС с фентанилом (Р=0,037). Кроме того, в описываемом исследовании между двумя препаратами не было обнаружено значимых различий по способности контролировать боль.

Удовлетворенность - это довольно сложный показатель. Например, анализ нескольких недавних исследований показал, что 48-63% пациентов были "очень удовлетворены" своими обезболивающими препаратами, несмотря на то, что они оценивали "самую сильную боль" в 6,6-7,7 баллов по шкале BPI (максимальная оценка по которой составляет 10 баллов), т. е. испытывали очень сильную боль [16]. Данные нашего исследования, показавшие, что примерно 70% пациентов были "очень довольны" своим обезболивающим препаратом, оценивая среднюю интенсивность боли "прямо сейчас" в 29,91 балла (группа, использовавшая ТТС с фентанилом) и в 32,93 балла (группа, принимавшая пероральный морфин) (табл. 4), более согласуются между собой, чем результаты упомянутого исследования. Такие балльные оценки означают легкую боль и согласуются с более высокими оценками удовлетворенности [17].

Вполне вероятно, что такой общий показатель, как "удовлетворенность", включает целый ряд аспектов опыта конкретного пациента, касающегося применения обезболивающего препарата: это фармакологические и физические эффекты (например облегчение боли, побочные эффекты, простота применения и функциональная активность), а также психологические эффекты (например, боязнь развития привыкания, предубеждения, связанные с приемом опиоидов, страх прогрессирова-ния болезни). Для истинного понимания удовлетворенности пациентов необходимо более конкретно оценивать эти связанные друг с другом факторы. Кроме того, неясно, может ли степень различи достичь клинической значимости. Пассивная абсорбция фентанила из 72-часовой ТТС может не только уменьшить запор, благодаря тому, что всасывание препарата происходит не в желудочно-кишечном тракте, но и улучшить соблюдение назначенного режима, анальгетической терапии, поскольку пациенты не должны постоянно помнить о необходимости принимать препарат каждые 12 ч и не пытаются самостоятельно снизить дозу опиоида из-за необоснованного опасения развития привыкания.

Недостатки, свойственные поперечному исследованию, неизвестная величина систематической ошибки, связанная с низкой частотой возврата заполненных анкет, и открытый характер исследования не позволяют сделать окончательные выводы о двух препаратах. Тем не менее весьма показательны различия в частоте и тяжести побочных эффектов, а также тот факт, что пациенты отдали предпочтение ТТС с фентанилом (Дюрогезик) перед пероральным морфином. Несмотря на то, что оба эти препарата являются агонистами ч-рецепторов, при трансдермальном способе введения вызываемые опиоидами тошнота, рвота и запор [18] выражены значительно слабее, чем при пероральном приеме. Этим может объясняться меньшая частота побочных эффектов в группе, использовавшей ТТС с фентанилом (Дюрогезик). Можно предположить также, что чрескожный способ введения вызывает у пациентов меньше предубеждений, чем прием таблеток также и потому, что фентанил меньше знаком пациентам, чем морфин. Эти факторы могли оказать большое влияние на решение пациентов продолжать использование ТТС с фентанилом (Дюрогезик), а их было больше пациентов, которые выразили желание продолжать прием перорального морфина.

Будущие исследования связывания опиоидов с подклассами рецепторов или способов введения опиоидов в организм могут пролить свет на причины различий в профиле побочных эффектов сильных агонистов ч-рецепторов, а изучение предпочтений, отдаваемых пациентами тем или иным опиоидам, должно помочь более точно оценить вклад в различия между опиоидами социальных предубеждений и способа введения в организм.

Таким образом, результаты нашего поперечного исследования показывают, что пациенты, использовавшие ТТС с фентанилом (Дюрогезик), были более удовлетворены своим препаратом, чем пациенты, получавшие пероральные лекарственные формы морфина пролонгированного действия, и что у пациентов, использовавших ТТС с фентанилом, побочные эффекты возникали реже и были менее тяжелыми. Чтобы более объективно оценить сравнительные достоинства и недостатки ТТС с фентанилом (Дюрогезик) и пероральных лекарственных форм морфина пролонгированного действия, необходимо провести рандомизированное контролируемое слепое испытание анальгетиков.