А. Н. Баринов, И. Л. Строков*, Н. Н. Яхно*, Г. Г. Торопина*, Е. А. Дубанова*, М. В. Новосадова**
*Клиника нервных болезней Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова,
**кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО

Изучены клинические и нейрофизиологические характеристики болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии у 100 больных сахарным диабетом типов 1 и 2. Выделены основные клинические симптомокомплексы спонтанных и стимулзависимых болей, неоднородных по своим патофизиологическим механизмам. Сделан вывод о возможности на этом основании стратифицированного подхода к терапии болевого синдрома при диабетической полиневропатии.

Болевой синдром при дистальной диабетической полиневропатии (ДПН) встречается примерно в 18% случаев и относится к наиболее мучительным для пациента и резистентным к терапии проявлениям заболевания [4, 5, 9, 14, 16]. Несмотря на множество публикаций, касающихся клиники и патофизиологии болевой ДПН, систематизация клинических проявлений ДПН с учетом патогенетических механизмов их возникновения до сих пор не проводилась. Принято подразделять симптомы ДПН на "позитивные" (онемение, парестезии, жжение и другие болевые феномены) и "негативные" (гипестезия, выпадение сухожильных рефлексов, парезы), однако при этом не учитываются стимулзависимые компоненты невропатического болевого синдрома [4, 9J. Разделение невропатического болевого синдрома на спонтанный и стимулзависимый с выделением и патофизиологическим обоснованием его отдельных компонентов представляется достаточно важным для изучения болевого синдрома при ДПН [2, 19]. Не изучена взаимосвязь отдельных "позитивных" и "негативных" симптомов между собой и с нейрофизиологическими характеристиками ДПН. Важным шагом к пониманию патогенеза болевого синдрома при ДПН стало разграничение спонтанных болей при поражении толстых и тонких волокон [17]. Показана эффективность метода регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов для оценки состояния афферентных систем головного и спинного мозга при ДПН, что позволяет уточнить соотношение центральных и периферических механизмов в генезе отдельных компонентов невропатического болевого синдрома при ДПН [1, 6].

Целью настоящего исследования является изучение клинических и нейрофизиологических особенностей болевого синдрома при ДПН для создания стратифицированного подхода к диагностике и лечению этой патологии.

Обследовано 100 больных с ДПН (25 мужчин и 75 женщин). В исследование включались пациенты с 2А и 2Б стадией ДПН [3, 9]. Диагноз устанавливался на основании анамнеза, типичных жалоб и симптомов и подтверждался электромиогра-фически (ЭМГ). Минимальный возраст был 25 лет, максимальный - 71 год, средний возраст составил 56,2 + 9,1 года. 15 обследуемых страдали сахарным диабетом (СД) типа 1, 85 пациентов - СД типа 2. Средний уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА_1с) составил 9,4 + 1,8 % (минимальный - 4,7 %, максимальный - 13 %). Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) и ЭМГ было также проведено в контрольной группе, состоявшей из 20 здоровых испытуемых. Исследуемая и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, полу и росту.

Всем больным проведено исследование неврологического статуса, включавшее: оценку тактильной, болевой, температурной, вибрационной и суставно-мышечной чувствительности в дистальных отделах конечностей; исследование мышечной силы и сухожильных рефлексов. Тактильная чувствительность исследовалась на тыльной поверхности терминальной фаланги большого пальца на ногах и указательного пальца на руках по следующей шкале: отсутствует - больной не чувствует прикосновения ни ватой, ни кисточкой, ни рукой; резко снижена - пациент не чувствует прикосновения ватой, но чувствует прикосновение кисточкой или рукой; умеренно снижена - чувствительность к прикосновению ватой сохранена, но меньше чем в проксимальных отделах; нормальная - хорошо чувствует прикосновение ватой. Оценка степени нарушения вибрационной чувствительности проводилась на тыльной поверхности терминальной фаланги большого пальца на ногах и указательного пальца на руках с использованием градуированного 128 Гц камертона по 8-балльной шкале с учетом возраста больного. Температурная чувствительность исследовалась на тех же точках стопы и кисти с помощью инструмента "Тиотерм".

Оценка состояния чувствительности проводилась по следующей шкале: отсутствует - больной не чувствует температурной разницы при прикосновении металлической и пластмассовой сторонами инструмента; резко снижена - пациент ошибается в определении температурной разницы при прикосновениях длительностью не менее 2 с; умеренно снижена - чувствительность сохранена, но меньше чем в проксимальных отделах; нормальная - больной без ошибки определяет температурную разницу. Болевая чувствительность исследовалась в тех же точках стопы и кисти с помощью укола иглой по следующей шкале: отсутствует - больной не чувствует укола; резко снижена - пациент ошибается в определении острого и тупого укола; умеренно снижена - чувствительность сохранена, но меньше чем в проксимальных отделах; нормальная - чувствительность не изменена. Суставно-мышечная чувствительность исследовалась в суставах терминальных фаланг большого пальца стопы и указательного пальца кисти. При исследовании стимулзависимой боли оценивалось наличие аллодинии (с помощью беличьей кисточки), динамической гиперпатии на укол иглой и статической гиперпатии на надавливание и тупое поколачивание. Оценка интенсивности отдельных компонентов спонтанной боли и крампи проводилась с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) с последующим пересчетом по 10-балльной системе. Поскольку у пациентов исследовались двигательные и чувствительные функции на обеих ногах и руках, число наблюдений и выборке составило 200.

Коротколатентные и длиннолатентные церебральные ССВП исследовали на приборе фирмы "Nicolet" с программным обеспечением "Bravo" для вызванных потенциалов в ответ на электрическую стимуляцию срединного нерва в области запястья и малоберцового нерва в области медиальной лодыжки по стандартной методике. При регистрации ранних компонентов (РК) ССВП усредняли 1000 ответов в полосе пропускания усилителя 0,5-1000 Гц за эпоху анализа 100 мс. Стимулы подавались с частотой 5 Гц и интенсивностью, соответствующей порогу двигательного ответа большого пальца. При стимуляции рук измеряли амплитуду и латентные периоды (ЛП) компонентов РО, NO, P1, N1, Р2, N2; ног - P1, N1, Р2, N2. Для исследования поздних компонентов РЗ, N3, Р4, N4 использовали две интенсивности стимула: на пороге двигательного ответа и субъективной переносимости болевого восприятия. Межстимульный интервал случайно варьировал от 1 до 4 с, усредняли 50 ответов за эпоху анализа 500 мс. Полосу пропускания усилителя устанавливали в диапазоне 0,5-200 Гц.

Электромиографическое исследование проводили на приборе фирмы МБН (Россия) по стандартной методике. Исследовали двигательные нервы (п. peroneus, n. tibialis) наиболее пораженной ноги - оценивали скорость распространения возбуждения и амплитуда М-ответа (негативная фаза), а также сенсорный нерв (п. suralis) - оценивали амплитуду потенциала действия при антидромной стимуляции. Температурный режим кожи поддерживался в пределах 32-33 °С.

В структуре болевого синдрома при ДПН выделено два основных компонента: спонтанные и стимулзависимые боли. В исследуемой группе спонтанные боли были представлены следующими симптомами: парестезии в ногах - 94 %, в руках - 39 %; жжение в ногах - 89 %, в руках - 25 %; стреляющие боли в ногах - 84 %, в руках - 15 %; ноющие боли в ногах - 83 %, в руках - 33 % случаев. Кроме этого, отмечались: онемение в ногах - 100 %, в руках - 39 %; зябкость в ногах - 73 %, в руках - 24 %; зуд в ногах - 54 %, в руках - 28 % случаев.

Из стимулзависимых болей при ДПН выявлены: динамическая гипералгезия на укол иглой в ногах у 58 %, в руках - у 25 % пациентов; статическая гипералгезия на надавливание и тупое поколачивание: в ногах - у 45 %, в руках - у 15 % больных; аллодиния в ногах - у 38 %, в руках у 10 % пациентов.

При качественной оценке отдельных компонентов болевого синдрома при ДПН были выявлены следующие их особенности.

Боль в виде жжения, чаще поверхностная, имела уровень от низкой до высокой степени интенсивности, четко описывалась пациентом (употреблялись термины: "печет", "горит", "ошпарено кипятком", "обожжено крапивой"). Жжение чаще возникало в вечернее время и ночью в покое, но могло появляться и днем после физической нагрузки при ходьбе.

Боли ноющего, ломящего, тянущего, выкручивающего характера чаще ощущались как глубокие, имели в большинстве случаев средний уровень интенсивности, возникали в покое в вечернее и ночное время и сопровождались повышенной двигательной активностью - больные были вынуждены двигать ногами, массировать их для уменьшения интенсивности неприятных ощущений. Ноющие боли, возникающие в икроножных мышцах при ходьбе, связаны с ишемией и являются симптомом ангиопатии, поэтому исключались из анализируемого материала.

Стреляющие боли, чаще кратковременные, длящиеся от секунды до 1-2 мин, описывались пациентами как "чувство прохождения электрического тока , укол длинной иглой , пронзающие боли", "дергающие боли", иногда - "пульсирующие боли". Этот вид боли чаще появлялся в дневное и вечернее время при ходьбе, при движениях в конечностях, иногда - самопроизвольно. Стреляющие боли имели глубокую локализацию и высокую интенсивность.

Онемение часто описывалось пациентами как неприятное ощущение стянутости, "отсиженности", "одеревенелости", ватности в конечности. Часто больные жаловались, что нога "как будто покрыта коркой", "на ногу одеты двое толстых носков", "между пальцами проложены валики", при ходьбе пациенты не чувствовали пола и т. д. Эти ощущения были чаще поверхностные, локализованы дистально по типу "носков" и "перчаток".

Парестезии описывались пациентами как неприятное поверхностное ощущение покалывания, "ползанья мурашек", "пузырьков газировки" и т. д. Парестезии чаще возникали параллельно с онемением, когда онемение начинало проходить, но могли появляться и отдельно от него.

Зуд локализовался в ступнях и подошвах, а также на тыльной стороне кистей и стоп, в предплечьях и голенях. При этом вовсе не обязательно было наличие зуда в половых органах, складках кожи или других характерных для сахарного диабета местах.

Зябкость описывалась пациентами как неприятное чувство холода в дистальных отделах конечностей, возникающее даже в теплом помещении. Нередко зябкость возникала сразу после жжения, или, наоборот, в ряде случаев эти два ощущения появлялись одновременно в разных участках тела (например, зябкость в тыле стоп и жжение в подошвах). Эти ощущения могли быть как поверхностными, так и глубокими, чаще имели уровень от низкой до средней степени интенсивности по ВАШ.

Аллодиния описывалась пациентами как повышенная нежность, чувствительность кожи, возникновение неприятных ощущений, боли жгучего или саднящего характера при легком соприкосновении с постельным бельем, одеждой, шерстью домашних животных, иногда она вызывалась даже легким движением воздуха. Больные использовали такие термины, как "обсосанные ноги", "ошпаренная кожа", "содранная кожа", "прикосновение наждачной бумагой" и другие. При клиническом исследовании зона аллодинии определялась в дистальных отделах конечностей на границе нормальной и сниженной тактильной чувствительности. Сами больные отмечали обострение феномена аллодинии в вечернее и ночное время.

Динамическая гипералгезия на укол иглой выявлялась при исследовании болевой чувствительности на границе зон с нормальной и сниженной чувствительностью на укол иглой.

Статическая гипералгезия на надавливание и тупое поколачивание часто ощущалась пациентами как болезненность при надавливании на икроножные мышцы и мышцы предплечий. Часто из-за этих ощущений больные отказывались от проведения массажа и других физиотерапевтических мероприятий.

Структура чувствительных расстройств в ногах у пациентов, страдающих болевой формой ДПН.

По оси ординат - проценты. Светлые столбики - нормальная; столбики с косой штриховкой - снижена; с перекрестной штриховкой - резко снижена; темные столбики - отсутствует.

На рисунке представлены нарушения чувствительности при ДПН (в порядке убывания сохранности): вибрационной, температурной, болевой и тактильной гипестезии. Снижение суставно-мышечного чувства отмечалось лишь у 18 % больных.

Двигательные нарушения были представлены снижением (37 %) или выпадением (54 %) дистальных сухожильных рефлексов и крампи (54 %), парезы дистальной мускулатуры нижних конечностей встречались редко (8 %). Поражение ног было у всех больных, рук - у 39 % пациентов. Изолированного поражения рук при ДПН не наблюдалось.

Различия в структуре чувствительных расстройств и болевого синдрома в клинической картине ДПН при разных типах сахарного диабета отсутствовали, что может свидетельствовать о единстве патофизиологических механизмов формирования болевого синдрома в рамках ДПН при типах 1 и 2 СД. Характер и выраженность болевого синдрома не были связаны с длительностью СД и ДПН, а также с уровнем гликемии. Единственным компонентом болевого синдрома при ДПН, который коррелировал с уровнем НЬА_1с (r = 0,75, р < 0,05) был зуд. Отмечалось прогрессирующее снижение отдельных видов как поверхностной, так и глубокой чувствительности и вовлечение в патологический процесс верхних конечностей по мере увеличения длительности заболевания ДПН.

Для оценки участия центральных механизмов в генезе болевого синдрома при ДПН проведен анализ изменений ССВП [6]. Выявлено достоверное увеличение латентных периодов ранних компонентов ССВП. Установлена положительная связь между сохранностью глубоких видов чувствительности и степенью изменения амплитуд и ЛП ранних компонентов ССВП: чем ниже тактильная и вибрационная чувствительность, тем больше ЛП и меньше амплитуда ответов. Это согласуется с периферическим уровнем поражения нервной системы при ДПН и указывает на недостаточность афферентации по быстропроводящим волокнам. Обнаружено снижение амплитуд поздних компонентов и выявлена положительная корреляция между значением амплитуд ПК и степенью сохранности болевой и температурной чувствительности, а также выраженностью жжения и зябкости.

В настоящее время в зарубежной и отечественной литературе принято подразделять невропатические боли при ДПН на два основных подвида: обусловленные поражением "малых" (тонких слабомиелинизированных А-5 волокон и немиелинизированных С-волокон) и "толстых" (А-В) волокон. К первым относят спонтанные жгучие и стреляющие боли, а поражение толстых волокон, по мнению ряда авторов, сопровождается появлением стимулзависимых болей (прежде всего аллодинии) и парестезии [5, 19]. Такая селективность болевых ощущений объясняется нарушением центральной модификации сенсорного импульса при поражении различных типов волокон [12]. Большинство естественных ощущений являются смешанными, так, легкое прикосновение вызывает активацию разных типов медленно реагирующих и быстро реагирующих механорецепторов: при ожоге активируются и окончания Руффини и ноцицепторы, а болевой холодовой стимул возбуждает ноцицепторы и луковицы Краузе. В норме стимулы разных модальностей пересекаются в ЦНС и здесь происходит их модификация: подавление одного компонента позволяет другому достичь уровня сознательного восприятия [20].

Придерживаясь этой теории и основываясь на собственных клинических и нейрофизиологических данных, мы сопоставили спонтанные, стимулзависимые боли и чувствительные нарушения, что позволило нам выделить три патогенетически разных симптомокомплекса.

Первый симптомокомплекс представлен дизестезическими болями (жжением, стреляющими болями), зябкостью, болевой и температурной гипестезией, динамической гипералгезией на угол иглой. Эти симптомы связаны с поражением тонких волокон, проводящих температурную и болевую чувствительность. Зябкость и жжение патофизиологически различаются лишь степенью заинтересованности симпатической нервной системы и соотношением центральных и периферических механизмов на фоне поражения С-афферентов. Развитие симпатически обусловленной жгучей боли, по-видимому, связано с двумя механизмами.

Во-первых, после повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С-волокон начинают появляться отсутствующие в норме альфа-адренорецепторы, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон [2]. Во-вторых, повреждение нерва вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде "корзинок" тела чувствительных нейронов и таким образом активация симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон [19]. В основе развития симпатически не обусловленной спонтанной боли (зябкость, стреляющие боли) также лежит активация первичных С-афферентов и Аb-афферентов за счет аккумуляции и перераспределения тетродотоксин-нечувствительных натриевых каналов по длине аксона. Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического возбуждения, как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать усиленные разряды потенциалов действия. Кроме того, после поражения нерва и поврежденные и интактные афференты приобретают способность генерировать эктопические разряды за счет активации тетродонечувствительных натриевых каналов, что приводит к развитию патологической импульсации из аксонов и нейронов поврежденных афферентов [8, 19|.

Второй симптомокомплекс включает трункальные (ноющие, ломящие) боли и статическую гипералгезию на перкуссию и тупое надавливание, сюда же можно отнести и зуд в дистальных отделах конечностей. Считается, что возникновение трункальной боли связано с дисфункцией слабо-миелинизированных А-5 волокон, а статическая гипералгезия возникает вследствие активации так называемых "спящих" ноцицепторов С-волокон [8, 11, 19]. У человека эти афференты составляют около 20 % от всех С-афферентов, в норме они не активны (являются "спящими") в здоровых тканях, но дают мощный ответ на выброс болевых медиаторов в условиях развития реакции воспаления. Предполагается, что при ДПН ноцицепторы становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, синтезирующихся и высвобождающихся из шванновских клеток вследствие срабатывания механизма "переключения фенотипа", который заключается в нарушении дифференциации глиальных клеток из-за снижения ретроградного аксоплазматического транспорта нейротрофических факторов при ДПН [6]. Этими веществами являются серотонин, гистамин, нейроактивные пептиды (субстанция Р и полипептид типа кальцитонина), кинины, брадикинин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины Е₂, Е_2а, простациклин, тромбоксан А₂ и лейкотриены) и цитокины [8, 18]. Зуд в дистальных отделах конечностей, включенный в данный симптомокомплекс, как было указано выше, связан с гипергликемией, вследствие которой происходят сенситизация и подпороговое раздражение ноцицепторов. Таким образом, выявление этого симптома позволяет диагностировать не только особенности болевого синдрома у пациента, но и своевременно выявлять декомпенсацию углеводного обмена.

Третий симптомокомплекс возникает при поражении толстых волокон и объединяет онемение и парестезии, тактильную и вибрационную гипестезию, а также аллодинию. Появление аллодинии связано со стимуляцией низкопороговых механорецепторов Ар-волокон на фоне центральной сенситизации нейронов широкого афферентного диапазона, локализованных в основании задних рогов спинного мозга (4, 5 и 6 пластины по Рекседу). Эти нейроны играют ключевую роль в обработке и передаче в восходящем направлении ноцицептивной информации, а также в реализации низко интегрированных простейших реакций на повреждающее воздействие. На активность этих нейронов оказывает влияние не только возбуждающая периферическая афферентация, но и активность соседних нейронов, обеспечивающая тормозящий эффект на возбудимость всего рецептивного поля [10]. Таким образом, уменьшение сенсорной не болевой афферентации при ДПН приводит к снижению "окружающего" торможения и может лежать в основе аллодинии [7]. Другим механизмом и анатомическим субстратом аллодинии является феномен "регенеративного ветвления" А-волокон в заднем роге спинного мозга, которое индуцируется атрофией С-афферентов при ДПН. Поскольку в норме нейроны II пластины получают только ноцицептивную информацию, то поступление не болевой стимуляции по Ар-волокнам может ошибочно расцениваться нервной системой как боль [19]. Это согласуется с данными нейрофизиологического исследования: при анализе изменений ССВП у больных с аллодинией получено достоверное снижение амплитуды N18, при этом амплитуда и ЛП последующих компонентов ССВП достоверно не изменялись [6]. Таким образом, данные ССВП указывают на преимущественное поражение при аллодинии скорее толстых волокон, нежели ноцицептивных С-афферентов. Выраженное снижение объема информации по быстропроводящим волокнам лемнисковой системы, по-видимому, компенсируется за счет афферентации по более медленно проводящим волокнам, усиление которой на фоне центральной сенситизации может ошибочно расцениваться нервной системой как боль.

Проведенная систематизация клинических проявлений ДПН и объединение их в отдельные симптомокомплексы по патогенетическому принципу позволяют сделать первый шаг к стратификации подходов к лечению болевой ДПН, выстраивая алгоритм анальгетической терапии в зависимости от преобладающего вида болевого синдрома.

1. Карпович Е. И., Густое А. В., Лукушина Е. Ф. Оценка состояния соматосенсорной афферентации у подростков с болевой диабетической полиневропатией // Тезисы Российской науч.-практ. конф. "Патологическая боль". - Новосибирск, 1999. - С. 25.

2. Новиков А. В., Солоха О. А. Невропатическая боль // Нев-рол. журн. - 2000. - № 1. - С. 56-62.

3. Строков И. А., Баринов А. Н., Новосадова М. В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Там же. - № 5. - С. 14-19.

4. Строков И. А., Баринов А. Н. Диабетическая невропатия // Там же. - С. 47-55.

5. Строков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Там же. - 2001. - № 6. - С. 47-55.

6. Торопина Г. Г., Баринов А. Н., Яхно Н. Н. Соматосенсорные вызванные потенциалы при диабетической полиневропатии // Там же. - 2002. - № 3. - С. 42-50.

7. Archer A. G., Watkins P. J., Thomas P. К. et al. The natural history of acute painful diabetic neuropathy // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. - 1983. - Vol. 46. - P. 491-499.

8. Besson J. The neurobiology of pain // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1610-1615.'

9. Dyck P. J., Dyck P. J. B. Diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy / Eds P. J. Dyck, P. K. Thomas. - 2-nd Ed. -Philadelphia: W. B. Saunders, 1999. - P. 255-278.

10. Hillmann P., Wall P. D. Inhibitory and excitatory factors controlling lamina 5 cells // Exp. Brain Res. - 1969. - Vol. 9. - P. 284-291.

11. Marchettini P. Muscle pain: animal and human experimental and clinic studies // Muscle and Nerve. - 1993. - Vol. 16. - P. 1033-1039.

12. Ochoa J. L. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease // Peripheral Neuropathy / Ed. Didier Cros. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 294-302.

13. Rask C. A. Biological actions of Nerve Growth Faxtor in the peripheral nervous system // Eur. Neurol. - 1999. - Vol. 41, suppl. 10. - P. 14-19.

14. Testfaye S. Painful diabetic neuropathy // Contemporary Endocrinology, Clinical Management of Diabetic Neuropathy / Ed. A. Veves. - Totowa, NJ: Humana Press Inc., 1999. - P. 133-146.

15. Torebjork H. E., La Motte L. H., Robinson C. J. Peripheral nerve correlates of magnitude of cutaneous pain and hyperal-gesia: Simultaneous recordings of human sensory judgements of pain and evoked responses of nociceptor С fibres // J. Neu-rophysiol. - 1984. - Vol. 51. - P. 325.

16. Verdugo P., Ochoa J. L. Placebo response in chronic, causalgi-form, neuropathic pain patients // Pain Rev. - 1994. - Vol. 1. - P. 33-46.

17. Vinic A. I., Park T. S., Stansberry K. G. et al. Diabetic neuropathies // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. - P. 957- 973.

18. Willis A. L., Cornelsen M. Repeated injection of prostaglandin E, in rat induced chronic swelling and marked decrease in pain threshold // Prostaglandins. - 1973. - Vol. 3. - P. 353-360.

19. Woolf C. J., Mannion R. J. Neuropathic pain: aethiology, symptoms, mechanisms and management // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1959-1964.

20. Yarnitsky D., Ochoa J. L. Release of cold-induced burning pain by block of cold-specific sensory input // Brain. - 1990. - Vol. 113. - P. 893-902.