В лекции излагаются современные представления о патогенезе болевых синдромов. Особое внимание уделено нейрохимическим, патоморфологическим и патофизиологическим механизмам, лежащим в основе развития соматогенных и неврогенных болевых синдромов. Делается акцент на принципиальных различиях этиологии и патогенеза соматогенной и неврогенной боли. В лекции также приводятся экспериментальные и клинические данные о механизмах возникновения первичной и вторичной гипералгезии, аллодинии дизестезии, сенситизации ноцицепторов и ноцицептивных нейронов, дизрегуляции ноци- и антиноцицептивной систем мозга.

The lecture prevents up-to-date vision of algetic syndrome pathogenesis. A special attention is given to neurochemical, pathomorphological and pathophysiological mechanisms underlying the development of somatogenic and neurogenic algetic syndromes. The emphasis is placed on the fundamental differences of etiology and pathogenesis of somatogenic and neurogenic pains. The lecture presents experimental and clinical data on the mechanisms of origination of primary and secondary hyperalgesia, allodinia, and dysesthesia, sensitization of nociceptors and nociceptive neurons, dysregulation of nociceptive and antinociceptive systems of the brain.

Боль является наиболее распространенным симптомом, причиняющим страдания миллионам людей и для врача лечение боли является одной из первейших задач.

Благодаря многочисленным электрофизиологическим, морфологическим, нейрохимическим и клиническим исследованиям к настоящему времени накоплен значительный материал по изучению механизмов боли. Получены экспериментальные данные о роли свободных нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов, выявлена четкая связь между А-дельта- и С-афферентными волокнами периферических нервов ощущениями боли у человека, прослежены основные восходящие пути и нервные структуры спинного мозга, ствола мозга, зрительного бугра и коры больших полушарий, осуществляющие передачу и обработку болевой информации. Выделены нейромедиаторы, опосредующие болевые реакции. Установлены структуры спинного и головного мозга, химические вещества и их рецепторы, обеспечивающие подавление болевого ощущения. Показаны тонкие механизмы межнейронального взаимодействия в изменении болевой чувствительности при воспалении, травме, ишемии, при повреждении нервных структур. И, наконец, со всей очевидностью продемонстрирована важная роль психологического состояния человека в восприятии боли. Понимание сущности боли, механизмов, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, и четкое представление об этиопатогенезе болевых синдромов являются залогом их успешного лечения.

Классификация боли. В настоящее время существует несколько классификаций боли. В зависимости от локализации повреждения боль подразделяют: на соматическую поверхностную (в случае повреждения кожных покровов), соматическую глубокую (при повреждении скелетно-мышечной системы), висцеральную (при повреждении внутренних органов). Боли, возникающие при повреждении периферических нервов, относят к невропатическим болям, а при повреждении структур ЦНС - центральным болям.

Часто боль, ощущаемая человеком, не совпадает с местом повреждения. В таком случае можно говорить о проекционной боли и об отраженной боли.

Проекционная боль возникает в результате раздражения или повреждения нервных структур, обеспечивающих проведение болевых сигналов в центральные структуры мозга. Например, при сдавлении спинномозговых корешков боль ощущается в иннервируемой ими области тела.

Отраженная боль возникает вследствие повреждения внутренних органов и локализуется в отдаленных поверхностных участках тела. Она ощущается часто в тех участках тела, которые иннервируются тем же сегментом (сегментами) спинного мозга, что и пораженный внутренний орган. Иными словами, по отношению к кожной поверхности боль отражается на соответствующем дерматоме. Многие органы иннервируются более чем одним спинномозговым сегментом, в таких случаях боль отражается на нескольких дерматомах. Вместе они представляют собой зону Захарьина-Геда для данного органа.

По временным параметрам выделяют острую и хроническую боль. Острая боль - это новая, недавняя боль, неразрывно связанная с вызвавшим ее повреждением и, как правило, является симптомом какого-либо заболевания. Такая боль исчезает при устранении повреждения. Хроническая боль часто приобретает статус самостоятельной болезни, продолжается длительный период времени даже после устранения причины, вызвавшей острую боль. В ряде случаев причина хронической боли вообще может не определяться. Тем не менее, такая боль не является "плодом воображения", а возникает вследствие нарушений в работе систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности.

В клинике для акцентирования внимания на причинах, вызвавших боль, используется этиологическая классификация. Примерами таких болей являются: послеоперационная боль, онкологические боли, боли при артритах и др.

Патогенетическая классификация болевых синдромов основана на выделении главного, ведущего механизма в формировании боли, что в значительной мере влияет на выбор терапевтических средств. Различают три основных типа болевых синдромов: соматогенные (ноцицептивные), неврогенные и психогенные.

Болевые синдромы, возникающие вследствие активации ноцицепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам. В свою очередь соматогенную боль разделяют на соматическую и висцеральную. Клинически среди них выделяют: посттравматический и послеоперационный болевые синдромы, боли при воспалении суставов, мышц, боли у онкологических больных, боли при желчнокаменной болезни и многие другие.

Развитие неврогенных болевых синдромов связывают с повреждением структур периферической или центральной нервной систем, участвующих в проведении ноцицептивных сигналов. Наиболее типичными примерами неврогенных болевых синдромов являются невралгии (тригеминальная), комплексный региональный болевой синдром, фантомно-болевой синдром, болевые моно- или полиневропатии, деафферентационные боли (при травматической авульсии плечевого сплетения), таламические боли.

Особую группу составляют психогенные боли или боли психологической природы, которые возникают вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений и в большей степени определяются психологическими и социальными факторами. Определяющим в механизме возникновения психогенной боли является психическое состояние человека, обусловленное депрессией, истерией или психозом.

Этиопатогенез соматогенных болевых синдромов. Как уже упоминалось, соматогенные болевые синдромы возникают в результате активации ноцицепторов в поврежденных тканях. При повреждении поверхностных тканей пациенты испытывают острую боль. В случае вовлечения в патологический процесс мышц или костей возникает ощущение тупой, ноющей боли. Эта боль усиливается при движении и ослабевает в покое. Соматическая боль хорошо локализована и четко ощущается в зоне поражения. Боль, возникающая при повреждении висцеральных органов, обычно плохо локализована и воспринимается как глубокая, сжимающая, схваткообразная. Она может сочетаться с тошнотой, рвотой, изменением частоты сердечных сокращений и глубины дыхания, сопровождаться обильным потоотделением. При патологии висцеральных органов наряду с глубинной болью появляются зоны отраженной поверхностной и мышечной боли. Например, при коронарной недостаточности наряду с загрудинной болью боль часто ощущается в плече или мизинце левой руки, при желчнокаменной болезни боли иррадиируют в область правой лопатки. Следует помнить, что иррадиирующие боли могут быть значительно сильнее, чем боли в области пораженного органа.

Для соматогенных болевых синдромов характерно появление зон постоянной болезненности и/или повышения болевой чувствительности в месте повреждения. С течением времени зона повышенной болевой чувствительности может расширяться и охватывать здоровые ткани. Участки с повышенной болевой чувствительностью или сниженными порогами болевого восприятия называют зонами гиперальгезии.

Выделяют первичную и вторичную гиперальгезию. Первичная гиперальгезия развивается в области поврежденных тканей, вторичная гиперальгезия локализуется вне зоны повреждения, распространяясь на здоровые ткани. Для зоны первичной кожной гиперальгезии характерно снижение болевых порогов и болевой толерантности к повреждающим механическим и термическим стимулам. Зоны вторичной гиперальгезии имеют нормальный болевой порог и сниженную болевую толерантность только к механическим раздражителям.

Патофизиологической основой первичной гиперальгезии является сенситизация ноцицепторов - неинкапсулированных нервных окончаний А δ (дельта) и С-афферентов. Сенситизация (повышение возбудимости) ноцицепторов возникает в результате действия альгогенов - веществ, выделяющихся из поврежденных клеток (гистамин, серотонин, АТФ, лейкотриены, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, проста-гландины, оксид азота и др.), образующихся в плазме крови (брадикинин) и выделяющихся из терминалей С-афферентов (субстанция Р, нейро-кинин А). Субстанция Р и нейрокинин А, выделяясь из периферических терминалей С-афферентов и увеличивая проницаемости сосудистой стенки, могут приводить к развитию неврогенного воспаления. Кроме этого, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов проста-гландина Е2, цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и биогенных аминов, которые, воздействуя на мембрану нервных окончаний, запускают метаболические процессы, повышающие возбудимость ноцицептивных афферентов.

Эфференты симпатической нервной системы усиливают неврогенное воспаление, что также способствует сенситизации ноцицепторов и развитию первичной гиперальгезии. Вместе с тем необходимо помнить, что в нормальных условиях ноцицепторы не чувствительны к катехоламинам. Активирующее действие симпатических эфферентов наблюдается только в условиях воспаления или повреждения тканей, когда уже существует сенситизация ноцицепторов.

Весьма важным является тот факт, что представленные механизмы сенситизации характерны для ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и развитие первичной гиперальгезии отмечается не только в коже, но и мышцах, суставах, костях и внутренних органах.

Существенным моментом является способность ноцицепторов изменять свой фенотип при длительном течении воспалительного процесса в окружающих тканях. В этих условиях повышенная чувствительность ноцицепторов к повреждающим стимулам определяется не только альгогенами, но и изменением на мембране ноцицепторов ансамбля рецепторов, взаимодействующих с соответствующими лигандами. В частности, показано увеличение количества μ- и снижение γ- и κ-опиоидных рецепторов. Данные пластические изменения ноцицепторов обусловлены активацией генов раннего реагирования (immediate-early genes), таких как c-Jun, JunD. Эти гены экспрессируют факторы транскрипции, посредством которых осуществляется контроль за эффекторными генами, кодирующими образование рецепторов и пептидов, участвующих в механизмах возбуждения торможения ноцицепторов.

Появление зон вторичной гиперальгезии после повреждения тканей связывают с сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов и главным образом нейронов, располагающихся в дорсальных рогах спинного мозга. Область вторичной гиперальгезии может располагаться не только вокруг зоны повреждения, но и быть удаленной от места повреждения или даже находиться на противоположной стороне тела.

Под термином сенситизация ноцицептивных нейронов понимают повышение их возбудимости, которая характеризуется увеличением спонтанной активности нейронов и повышением их чувствительности к механическим стимулам. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют повышенную активность более продолжительное время.

Одним из механизмов, лежащих в основе сенситизации ноцицептивных нейронов, являет феномен "взвинчивания" ("wind-up") или прогрессивное увеличение частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами в ответ на повторную стимуляцию С-афферентов. Такая повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов сохраняется в течение нескольких секунд после последней стимуляции С-волокон. Считается, что кратковременные болевые стимулы вызывают непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга вследствие взаимодействия глутамата, секретируемого А-дельта и С-афферентаами с α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионат (АМРА) рецепторами ноцицептивных нейронов. В случае повторной или более продолжительной стимуляции С-волокон происходят только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов - субстанции Р, нейрокинина А, кальцитонин ген-родственного пептида, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, самостоятельно возбуждают ноцицептивные нейроны и одновременно потенцируют возбуждающее действие глутамата через NMDА-рецепторы (N-метил-О-аспартат). Нейрокинины, деполяризуя клеточную мембрану, устраняют блокаду NMDA-регулируемых каналов ионами Mg²⁺, после чего взаимодействие глутамата с NMDA-peцепторами приводит к активному поступлению Са²⁺ в клетку и развитию длительной деполяризации ноцицептивных нейронов.

Необходимо также подчеркнуть, что сенситизация ноцицептивных нейронов, как у животных, так и у человека, развивается, даже если повреждающее воздействие наносится в условиях общей анестезии. Иными словами, феномен центральной сенситизации наблюдается и в бессознательном состоянии и во многом зависит от интенсивности ноцицептивного потока, идущего с периферии в ЦНС.

Как правило, вызванная повреждением периферических тканей сенситизация ноцицептивных нейронов сохраняется несколько часов или даже дней. Во многом это обусловлено механизмами центральной нейропластичности. В условиях усиленного поступления в нейроны Са²⁺ через NMDA-регулируемые каналы происходит экспрессия генов раннего реагирования, таких как с-fos, c-jun, junB и других, которые через эффекторные гены изменяют не только метаболизм ноцицептивных нейронов, но и рецепторный ансамбль на мембране нейронов, вследствие чего нейроны длительное время остаются гипервозбудимыми. Активация генов раннего реагирования и, как следствие этого, нейропластические изменения происходят уже через 15 мин после повреждения тканей.

Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсального рога, повреждение тканей инициирует повышение возбудимости ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосенсорную кору больших полушарий.

Таким образом, периферическое повреждение может запустить целый каскад патофизиологических и регуляторных процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему от тканевых рецепторов до корковых нейронов, вызывая в них стойкие изменения возбудимости, приводящей к развитию первичной и вторичной гиперальгезии.

Особо следует отметить, что повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц. Длительное напряжение мышц инициирует в них механизмы нейрогенного воспаления. Появляются локусы болезненных мышечных уплотнений, что еще больше усиливает афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры ЦНС и как следствие этого возбуждается большее количество центральных ноцицептивных нейронов. Этот порочный круг играет важную роль в пролонгировании соматогенной боли и развитии хронических болевых синдромов.

Вместе с тем повреждение запускает не только механизмы сенситизации ноцицептивных нейронов, но и активирует антиноцицептивные системы, осуществляющие контроль за передачей ноцицептивных сигналов в ЦНС. Экспериментально подтверждено, что при воспалении или повреждении периферических тканей в течение первых 3 ч наблюдается компенсаторное увеличение активности не только опиоидной системы, но и других тормозных спинальных систем, реализующих свои эффекты посредством ГАМК_А- и ГАМК_в-рецепторов, α₂-адренорецепторов и др. Активация тормозных пресинаптических рецепторов ограничивает секрецию из центральных терминалей С-афферентов глутамата и нейрокининов. Тормозные постсинаптические рецепторы гиперполяризуют мембраны нейронов спиноталамического тракта, что в совокупности приводит к снижению NMDA-обусловленной сенситизации нейронов. И соответственно при нарушении механизмов контроля проведения ноцицептивных сигналов или в случае выраженного повреждения периферических тканей эффективность торможения ноцицептивных нейронов снижается и формируется их стойкая сенситизация.

Клинические и экспериментальные нейропатофизиологические исследования убедительно доказали, что неврогенные болевые синдромы возникают в случае вовлечения в патологический процесс периферических или центральных структур, связанных с проведением ноцицептивных сигналов. Одним из доказательств этого положения являются клинические наблюдения, свидетельствующие об ухудшении болевой и/или температурной чувствительности у пациентов с неврогенными болевыми синдромами. Так, у пациентов с моно- или полиневропатиями в области постоянной болезненности, помимо парестезии и дизестезии, отмечаются повышение болевых порогов на укол и ноцицептивный электрический стимул. У больных сирингомиелией выраженные боли появляются при распространении патологического процесса на дорсальные рога спинного мозга, при этом происходит снижение температурной и болевой чувствительности. У пациентов с рассеянным склерозом приступы болевых пароксизмов возникают при вовлечении в патологический процесс ноцицептивных афферентов ядер тригеминального комплекса или афферентов спиноталамического тракта. Пациенты с постинсультными болями отмечают снижение температурной и болевой чувствительности. В клинической практике термин "таламическая боль" часто используется как синоним центральной боли. Вместе с тем современные методы диагностики, такие как магнитно-резонансная томография, выявляют очаги повреждений при "таламическом синдроме" не только в ядрах таламуса, но и в структурах ствола мозга, среднего мозга, подкорковом белом веществе и церебральной коре. При этом наибольшая вероятность возникновения болевого синдрома отмечается у пациентов с повреждением структур соматосенсорной системы - латеральной части продолговатого мозга (синдром Валленберга-Захарченко), вентробазального комплекса таламуса, заднего бедра внутренней капсулы, постцентральной извилины коры больших полушарий (1-я со-матосенсорная область) и инсулярной области (2-я соматосенсорная область). Все это свидетельствует о том, что неврогенный болевой синдром может возникнуть при повреждении любой из структур боль-проводящей системы. Наиболее частыми причинами возникновения центральных болей считают травматические повреждения спинного и головного мозга, ишемические и геморрагические инсульты, приводящие к дефициту соматосенсорной чувствительности, рассеянный склероз. Вместе с тем развитие центральных болей отмечается не только в условиях стойкого очагового повреждения структур ЦНС. Так, около 2-3 % больных, страдающих эпилепсией, испытывают боли во время ауры или при парциальных припадках.

Клиническая картина неврогенных болевых синдромов характеризуется полиморфизмом болевых ощущений, который определяется характером, степенью и местом повреждения. Пациенты могут испытывать постоянную или пароксизмальную боль. При неполном, частичном повреждении периферических нервов, сплетений или дорсальных спинномозговых корешков в большинстве случаев возникает острая периодическая пароксизмальная боль, подобная удару электрического тока, длящаяся несколько секунд. В условиях полного повреждения боли в денервированной области чаще имеют постоянный характер. В зоне болезненности у пациентов с неврогенными болевыми синдромами, как правило, обнаруживаются и изменения тактильной, температурной и болевой чувствительности в виде парестезии, дизестезии, гиперпатии, аллодинии, гиперестезии и гипестезии. Спонтанно возникающие ощущения покалывания, онемения или ползания мурашек относятся к парестезии. Извращение восприятия раздражений, когда тактильные или тепловые стимулы ощущаются как болевые или холодовые, называется дизестезией. Болевое ощущение, возникающее в ответ на легкое механическое раздражение кисточкой кожных участков, определяется как аллодиния.

Гиперпатия - это нарушение чувствительности в виде усиленного восприятия обычных стимулов и характеризующееся долго длящимися неприятными болезненными ощущениями после прекращения раздражения. Гиперестезия и гипестезия - это соответственно повышение или понижение чувствительности к различным видам раздражения. Кроме этого, в клинической картине неврогенных болевых синдромов могут выявляться мышечная слабость или локальные вегетативные нарушения в виде припухлости тканей, изменения дермографизма, цвета и температуры кожи. Могут наблюдаться трофические изменения кожи, подкожной клетчатки, волос и ногтей.

Выраженность болевых ощущений у пациентов с неврогенными болевыми синдромами во многом зависит от различных внутренних процессов и внешних воздействий. Боли могут провоцироваться шумом, ярким светом, изменением температуры окружающего воздуха, эмоциональными переживаниями, работой кишечника, наполнением мочевого пузыря и т. д. В отличие от соматогенных болевых синдромов боли при повреждении структур ноцицептивной системы могут быть отсроченными и возникать с задержкой до 2-3 лет.

Многообразие клинических симптомов при неврогенных болевых синдромах предполагает существование серьезных изменений в периферических и центральных механизмах регуляции болевой чувствительности. Нарушения в периферической нервной системе затрагивают механизмы генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы усиления эфферентной симпатической активности. В центральной нервной системе нарушаются механизмы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов и характер взаимодействия ноцицептивных структур.

Одним из следствий дегенеративно-регенеративных процессов, возникающих при повреждении нервов, является ненормальный электрогенез, приводящий к развитию спонтанной эктопической активности. Считается, что появление эктопической активности обусловлено увеличением на мембране нервных волокон количества натриевых каналов. Эктопическая электрическая активность в поврежденном нерве регистрируется в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами. Эктопические разряды имеют увеличенную амплитуду и длительность сигнала, что может приводить к перекрестному возбуждению в нервных волокнах. Подобное перекрестное возбуждение волокон или эфаптическая передача сигнала наблюдается только в условиях патологии и может служить основой для дизестезии и гиперпатии.

К причинам возникновения спонтанной эктопической активности в поврежденных нервах также можно отнести появление механочувствительности нервных волокон и повышение их чувствительности к альгогенам. В норме аксоны периферических нервов не чувствительны к механическим раздражениям. В условиях повреждения появление в них механочувствительности увеличивает диапазон раздражителей, способных вызвать генерацию потенциалов действия. Например, легкое растяжение нерва при движении или толчки от пульсирующей артерии могут быть причиной болевых пароксизмов.

Повышение возбудимости нервных волокон при повреждении отмечается уже в первые сутки и во многом зависит от аксонального транспорта.

Спраутинг (разрастание) окончаний поврежденных аксонов сопровождается увеличением их чувствительности к простагландинам и цитокинам (интерлейкины, фактор некроза опухоли), что также способствует генерации в нервных волокнах патологической активности. В экспериментальных работах показано, что подкожное введение фактора некроза опухоли (ФНО_а) или его аппликация на поверхность седалищного нерва здоровой крысы приводит к структурным изменениям в нерве, появлению эктопических разрядов в А-дельта и С-афферентных волокнах и развитию гиперальгезии. Другие провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8) оказывают аналогичное действие.

Поврежденные нервные волокна становятся чувствительны к катехоламинам. Показано, что внутриартериальное введение норадреналина, аппликация агонистов α₂-адренорецепторов или электрическое раздражение симпатического ганглия у животных с моделью невропатической боли вызывает возбуждение С-ноцицепторов и усиливает гиперальгезию. Вместе с тем механизм развития чувствительности к катехоламинам С-ноцицепторов в поврежденных нервах полностью не выяснен. Считается, что активация С-афферентов симпатическими терминалями обусловлена образованием (de novo) на мембране нервных волокон и нейронов дорсальных ганглиев а₂ - адренорецепторов.

Важное значение в механизмах повышения возбудимости ноцицепторов при повреждении нервов отводится синтезу "новых", не типичных для данного нерва нейропептидов. Доказано, что в нейронах дорсальных ганглиев после повреждения их аксонов экспрессируется продукция галанина, вазоактивного интестинального полипептида, нейропептида Y, холецистокинина. Одновременно с этим снижается синтез субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида и соматостатина. Уменьшается также количество ц-опиоидных рецепторов на мембране нейронов дорсальных ганглиев.

Таким образом, вызванное повреждением нервов изменение фенотипа ноцицепторов приводит к расширению перечня раздражителей, способных активировать С-афференты, а следовательно, и сформировать сигнал, воспринимаемый структурами ЦНС как ноцицептивный.

Фенотипические изменения, возникающие вследствие повреждения периферических нервов, затрагивают не только клетки дорсальных ганглиев и их периферические аксоны, но и нейроны в центральных ноцицептивных структурах, что приводит к повышению возбудимости и реактивности нейронов дорсальных рогов спинного мозга и вышележащих структур соматосенсорной системы. Паттерны пачечной активности нейронов зарегистрированы в дорсальных рогах спинного мозга, в таламических ядрах, в соматосенсорной коре больших полушарий у животных с моделями невропатической боли, а также у пациентов с деафферентационными болевыми синдромами. Считается, что подобная активность нейронов не связана с периферическими стимулами, а обусловлена феноменом деафферентационной гиперчувствительности, приводящего к растормаживанию нейронов и усилению передачи сигналов на вышележащие уровни ЦНС. Этот механизм существенным образом отличается от механизмов, лежащих в основе сенситизации ноцицептивных нейронов при соматогенной боли.

Развитие феномена деафферентационной гиперчувствительности сопровождается гибелью части ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга при повреждении периферических нервов. Гибель нейронов в этих условиях обусловлена "глутаматным ударом", т. е. чрезмерной секрецией возбуждающих аминокислот и нейрокининов из центральных терминалей ноцицепторов при их повреждении. Развивающаяся вследствие этого транссинаптическая дегенерация наблюдается не только в дорсальных рогах спинного мозга, но и в ядрах таламуса и соматосенсорной коре больших полушарий. Деафферентационная гиперчувствительность в вышележащих структурах также развивается при ишемическом повреждении нейронов или неинфекционных воспалительных процессах (рассеянный склероз, сирингомиелия). Как правило, замещение погибших нейронов глиальными клетками приводит к повышению концентрации внеклеточного К⁺ и способствует возникновению в структурах ЦНС устойчивой деполяризации нейронов, которая проявляется увеличением их активности.

Другой немаловажной причиной, способствующей растормаживанию ноцицептивных нейронов при периферической денервации, является снижение количества опиоидных рецепторов в дорсальных ганглиях и дорсальных рогах спинного мозга. Эти рецепторы играют важную роль в механизмах регуляции болевой чувствительности, осуществляя пре- и постсинаптическое торможение ноцицептивных нейронов. У крыс с моделью болевой невропатии максимальное снижение опиоидных рецепторов в спинном мозге по срокам совпадало с развитием гиперальгезии, а у пациентов, страдающих невропатическими болями, обнаружена обратная корреляционная зависимость между содержанием мет-энкефалина в спинномозговой жидкости и степенью болевого синдрома.

В механизмах подавления тормозных реакций при неврогенных болевых синдромах существенное значение отводится дефициту глицин- и ГАМКергического торможения. ГАМКергические интернейроны присутствуют преимущественно во II-V пластинах дорсального рога. Глицин сосуществует с ГАМК во многих, но не во всех ГАМКергических нейронах. ГАМК- и глицинсодержащие нейроны активируются периферическими толстыми миелинизированными волокнами, а также нисходящими супраспинальными афферентами. В результате секреции ГАМК и активации пресинаптических ГАМК_В- и отчасти ГАМК_А-рецепторов происходит снижение выделения нейротрансмиттеров из центральных терминалей первичных афферентов.

Посредством активации постсинаптических ГАМК_А-рецепторов и глициновых рецепторов осуществляется гиперполяризация и торможение активности нейронов широкого динамического диапазона (ШДД-нейроны) дорсального рога. У животных с моделями нейропатических болей обнаружено снижение количества ГАМКергических нейронов в дорсальных рогах спинного мозга. Дефицит спинального глицин- и ГАМКергического торможения возникает и при локальной ишемии спинного мозга (модель центрального болевого синдрома), приводящей к развитию нейрональной гипервозбудимости и аллодинии. Внутриспинальное (субарахноидальное) введение антагонистов ГАМК_А-рецепторов (бикукулин) или глициновых рецепторов (стрихнин) вызывает у животных развитие болевого синдрома, сопровождающегося значительной гиперактивацией нейронов дорсальных рогов спинного мозга. И наоборот, использование агонистов ГАМК_А- и ГАМК_в-рецепторов с неврогенными болевыми синдромами показало их высокую терапевтическую эффективность. Вместе с тем следует подчеркнуть, что введение агонистов к рецепторам ГАМК в нормальных условиях не вызывает анальгезии. Это позволяет предположить, что глицин- и ГАМКергические спинальные интернейроны в большей мере контролируют активность нейронов, возбуждаемых низкопороговыми афферентами, и нарушение этого контроля приводит к растормаживанию ШДД-нейронов, получающих входы от низкопороговых А-бета волокон и высокопороговых С-волокон. Гиперактивность ШДД-нейронов может служить патофизиологической основой аллодинии, так как в данном случае сознание воспринимает усиленный и длительный разряд ШДД-нейронов, активируемых низкопороговыми афферентами как боль.

Таким образом, изложенные данные позволяют сделать заключение, что развитие неврогенных болевых синдромов сопровождается целым комплексом структурных изменений на разных уровнях ноцицептивной системы, в условиях которых возникают устойчивая деполяризация нейронов и дефицит опиоидного и ГАМКергического торможения, в результате чего нарушаются межнейронные взаимодействия, происходит растормаживание нейронов и формируется длительная самоподдерживающаяся активность.

Вместе с тем причины, лежащие в основе подобного растормаживания нейронов, недостаточно ясны. Клинический опыт и экстремальные исследования свидетельствуют о том, что неврогенные боли возникают не во всех случаях повреждения структур ноцицептивной системы. Так, перерезка седалищного нерва приводит к появлению болевого поведения только у 40-70 % крыс. Повреждение спинного мозга с симптомами гиперальгезии и температурной гипестезии сопровождается центральными болями у 30 % пациентов. Не более 8 % инсультных больных с дефицитом соматосенсорной чувствительности испытывают неврогенные боли. Эти данные указывают на то, что для развития неврогенных болей недостаточно повреждения структур ноцицептивной системы, а требуется ряд условий, приводящих к нарушению интеграционных процессов в регуляции болевой чувствительности.

Наиболее часто цитируемой гипотезой о природе нейрогенных болей является концепция о нарушении тормозного влияния лемнисковой соматосенсорной системы на восходящую палеоспиноталамическую систему (Head H., Holmes G., 1911). Более поздние гипотезы о механизмах формирования неврогенной боли по существу являются детализацией концепции Хэда и Холмса о взаимодействии "специфических" латеральных и "неспецифических" медиальных структур мозга. Например, Л. А. Орбели (1935) придавал важное значение в механизмах развития патологической боли нарушению баланса между лемнисковой и экстралемнисковой системами мозга. В гипотезе Р. Мелзака и П. Д. Уолла (1968) существенное место отводится нарушению афферентного взаимодействия между потоком эпикритической болевой чувствительности и потоком протопатической боли. Электрофизиологические исследования, проведенные у пациентов с центральными болевыми синдромами, позволили высказать предположение о том, что гиперактивация нейронов медиального таламуса при повреждении латеральных таламических ядер происходит через ретикулярное таламическое ядро (Jeanmonod et al., 1993). Согласно гипотезе об ограничении термосенсорного входа (Craig, 1999), центральная боль возникает вследствие снижения холодового тормозного влияния на процессы обработки болевой информации. Предположение автора основывается на том, что при центральных болевых синдромах снижение температурной чувствительности происходит раньше, чем болевой, а в ряде случаев является единственным сенсорным дефицитом. В большинстве случаев пациенты с центральным болевым синдромом испытывают жгучие или леденящие боли в зоне снижения температурной чувствительности, при этом степень боли пропорциональна температурной гипестезии. Однако ни одна из представленных гипотез не раскрывает механизмов, способствующих или препятствующих развитию болевого синдрома при повреждении ноцицептивных структур.

На наш взгляд, наиболее полно раскрывает механизмы развития неврогенной боли концепция Г. Н. Крыжановского (1980, 1997) о генераторных и системных механизмах формирования нейропатологических синдромов. По представлениям Г. Н. Крыжановского, патофизиологической основой патологической боли является агрегат взаимодействующих гиперактивных нейронов с нарушенными тормозными механизмами и повышенной возбудимостью. Такие агрегаты возникают вследствие деафферентации структур, осуществляющих проведение и обработку ноцицептивных сигналов на разных уровнях спинного и головного мозга. Их формирование осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности тормозных механизмов и повышенной возбудимости нейронов облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходят активация "молчащих" неактивных синапсов и объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единый агрегат. Морфологической основой для агрегата гиперактивных нейронов могут служить коллатерали аксонов нейронов широкого динамического диапазона, которые, объединяя нейроны между собой, формируют единый генератор сетевого типа, способный развивать длительное и самоподдерживающееся возбуждение.

Формирование агрегатов гиперактивных нейронов происходит в условиях нарушения механизмов, обеспечивающих регуляцию возбуждения и торможения нейронов. Возникновение устойчивой деполяризации нейронов при повреждении нейрональных структур в результате усиленного выделения из пресинаптических терминалей С-афферентов возбуждающих аминокислот, нейрокининов и оксида азота способствует объединению нейронов в единый агрегат. Глубокие нейропластические преобразования, возикающие при развитии нейрогенных болевых синдромов, затрагивают не только первичное ноцицептивное реле, но и высшие структуры системы болевой чувствительности. Под влиянием импульсации, продуцируемой генератором в дорсальных рогах, возникают изменения в высших отделах ноцицептивной системы - в таламусе и сенсомоторной коре, а также в структурах антиноцицептивной системы. Дизрегуляционные процессы изменяют деятельность этих систем настолько, что стимуляция антиноцицептивных структур мозга, в частности центрального серого вещества, не только не купирует, а усугубляет течение нейрогенного болевого синдрома, что сопровождается усилением активности ноцицептивных нейронов дорсального рога. Совокупность нейропластических изменений в системе регуляции болевой чувствительности приводит к образованию нового патодинамического состояния - патологической алгической системы, являющейся патогенетической основой неврогенного болевого синдрома.

Работа поддержана региональным общественным фондом содействия отечественной медицине.